尋找神奇的藥物——由中藥華麗轉(zhuǎn)身為化學(xué)藥的趣聞

       人們常常說“醫(yī)藥同源”或“藥食同源”，其實，化學(xué)藥（西藥）與植物天然藥（中藥）也有著密切的源泉，也可謂之“中西藥同源”。譬如小檗堿（黃連素）源自于黃連，仙鶴草素源自于仙鶴草（龍牙草），麻黃堿源自于麻黃，丹參酮源自丹參中提取，東莨菪堿以洋金花（或天仙子、曼陀羅）為原料提取，顛茄以顛茄草（美女草）為原料提取。由天然植物或中藥材提純或修飾，轉(zhuǎn)身為化學(xué)藥的案例之多，舉不勝舉。今天，跟大家說說幾個經(jīng)典的案例。

源自《肘后備急方》啟迪而生的抗瘧藥——青蒿素

       1967年，一個由中國各地50多個學(xué)術(shù)機構(gòu)和產(chǎn)業(yè)機構(gòu)參與的協(xié)作項目成立，目的是開發(fā)一種新型、更好的抗瘧藥。這一工作當時被稱為“523項目”，工作內(nèi)容不僅包括篩查當時中國傳統(tǒng)藥典中的幾千種傳統(tǒng)方劑，來自上海、北京和云南等地研究小組在化學(xué)合成方面也做出大量的工作。需要這種藥物是因為當時參與越南戰(zhàn)爭的中國和越南人員對瘧疾的擔憂超過了對美國炸彈的恐懼，而且他們也沒辦法獲得新的抗瘧藥。最終，青蒿被證明其提取物可部分有效地殺死瘧原蟲。1970年代初，它的有效活性晶體被分離出來，這一物質(zhì)被中國人命名為青蒿素。

       青蒿為一種蒿草，又稱黃花蒿，遍身翠綠，形似茵陳而葉不泛白，至夏漸高五、六尺，香氣可人，秋深時節(jié)可開放細微的黃花。青蒿自古就是傳統(tǒng)中醫(yī)治療瘧疾的草藥，可以“截瘧”，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)使用青蒿有文字記載的歷史至少有2000多年。但是，其中的有效成分是啥？如何有效地提?。磕芊窦訜彷腿?？科學(xué)家們束手無措，一籌莫展。1957年，時值畢業(yè)于北京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)系的中年藥學(xué)科研者屠呦呦，刻苦鉆研，她從醫(yī)藥學(xué)古籍《肘后備急方》中“青蒿一握，以水二升漬，絞取之，盡服之”得到啟迪，原來古人希望青蒿以鮮榨汁飲用，提取中不能加熱。于是，她就嘗試把提取液乙醇（沸點為78度）改為低沸點的乙醚（沸點為34度），結(jié)果得到純度極好且又穩(wěn)定的半萜內(nèi)酯過氧化物，命名為青蒿素。青蒿素也為開發(fā)又一新藥物提供了靈感，而后又與酸結(jié)合為還原青蒿琥珀酸單酯。

       青蒿素主要損害傳播瘧疾的瘧原蟲，其破壞原蟲滋養(yǎng)體的膜系結(jié)構(gòu)，首先作用于食物泡膜、表膜和線粒體膜，其次是核膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，使之呈螺紋狀或發(fā)生腫脹，核蛋白體自內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫落。由于食物膜發(fā)生變化，阻斷瘧原蟲攝取營養(yǎng)的早期階段，使瘧原蟲迅速發(fā)生氨基酸饑餓，形成自噬泡，并不斷排出體外，最終內(nèi)部結(jié)構(gòu)瓦解而死亡。因此，青蒿素對瘧原蟲紅內(nèi)期有強大的殺滅作用，能迅速控制癥狀和殺滅瘧原蟲，給藥后控制癥狀和原蟲轉(zhuǎn)陰時間的速度比奎寧和氯喹快，可透過血腦屏障對腦瘧有效，但對紅外期無殺滅作用。對抗氯喹、抗喹哌惡性瘧具同樣藥效。

       青蒿素以片劑、油制劑、油混懸液和水混懸液口服或肌內(nèi)注射給藥，治療間日瘧1511例、惡性瘧588例，結(jié)果全部治愈。治療抗氯喹蟲株惡性瘧143例亦全部治愈；治療兇險的腦型瘧疾141例，結(jié)果治愈131例，治愈率為92.7%。應(yīng)用青蒿素治療，其退熱時間和瘧原蟲轉(zhuǎn)陰時間均比氯喹快。青蒿素不僅在國內(nèi)，且在國外尤其是非洲立下汗馬功勞，為數(shù)以幾億例的瘧疾患者解除了病魔。

       2015年，鑒于屠呦呦老師對人類的卓越貢獻，被授予諾貝爾醫(yī)學(xué)獎，成為中國人第一個領(lǐng)取諾貝爾醫(yī)學(xué)獎的藥學(xué)家，家喻戶曉的“共和國勛章”獲得者。

從紅曲中走出的調(diào)節(jié)血脂藥—洛伐他汀

       相傳于元代，云南昆明市富商中有一李姓大戶，他們家開著一座客棧，客流不息，招牌菜就是紅燒肉。李家的燒肉色澤誘人，香甜可口。最為神奇的是，他們家人天天食肉但卻人人苗條，沒有一個肥胖的，很多人百思不得其解。直到多年后，李家紅燒肉的奧秘才被揭開。色澤誘人，肥而不膩，常吃不胖，就是源于李家紅燒肉用的佐料就是紅曲。紅曲對于中國人并不陌生，作為一種食用色素和中藥由來已久，馳名中外的紅曲酒、腐乳、灌腸、櫻桃肉、馬蹄糕、紅曲米中都可以找到紅曲。紅曲霉菌在大米中培養(yǎng)發(fā)酵而成的紅曲，具有神奇的活血化瘀、健脾消食、降脂降壓的作用，老百姓食用由來已久，現(xiàn)代人可以追憶的是上世紀80年代家家都泡的紅茶菌，可謂一道風(fēng)景線。2009年，中國綠葉集團終于從紅曲中開發(fā)出降脂藥血脂康，即“純天然的他汀”—洛伐他汀。

       緣于紅曲具有神奇的活血化瘀、健脾消食、降脂降壓的作用的啟迪。日本有一位從小就聽著弗萊明從真菌中發(fā)現(xiàn)青霉素故事的微生物學(xué)家遠藤章，也曾幻想從真菌中，找出新的抗生素，或者抑制人體內(nèi)膽固醇合成的關(guān)鍵酶—羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的新藥，此酶就像一塊磚頭，是建造細胞壁（麥角固醇）、細胞膜（膽固醇）、細胞骨架（類異戊二烯）的基本原料，換句話說，即是人體內(nèi)促成膽固醇合成的一種酶（否則細胞存在缺陷或死亡）。1976年，遠藤章在類似紅曲霉菌的桔青霉里發(fā)現(xiàn)美伐他汀，其可使膽固醇降低約50%，但毒性極大，不能作為藥品。同年，另一位日本三共公司的科學(xué)家，用母雞來評估美伐他汀，他發(fā)現(xiàn)用藥后可使蛋雞的血漿膽固醇下降34%。1978年，日、美在土壤中的土曲霉菌中提純到洛伐他?。ㄅc美伐他汀結(jié)構(gòu)上僅差一個甲基）；1985年，美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了洛伐他汀可降低膽固醇而榮獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。1987年洛伐他汀獲得美國食品藥品監(jiān)管局的批準，成為第一個調(diào)節(jié)血脂藥。此后，普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀相繼問世，開創(chuàng)了降脂治療及心腦血管不良事件的預(yù)防新時代，科學(xué)家將這種神奇的藥丸稱為“降低膽固醇的青霉素”，贊美為“自然界送給人類的完美禮物”。

從植物活化石摘取的抗癌炸彈—紫杉醇

       紫杉亦稱紅豆杉、赤柏松，為一種常綠喬木，全身是寶，地栽高達25米，為世界的珍稀樹種，屬于瀕臨滅絕的國家一級保護植物，因此，紫杉也被稱為植物王國的“活化石”。在地球上，紫杉可追尋出250萬年歷史，原來僅可觀賞，但現(xiàn)在是集觀賞和制藥（抗腫瘤藥）于一身，中藥以東北紅豆杉的枝和葉入藥，功能主治為利尿、通經(jīng)，用于治療腎病、糖尿病。因其價格昂貴，具有“生物黃金”或“植物界的熊貓”之稱。

       1967年6月，美國北卡羅萊納州三角研究所的杜瓦博士和瓦尼博士從太平洋紅豆杉中分離出了一種化合物（紫杉醇）并發(fā)現(xiàn)它具有廣泛的抗癌作用，并在1971年發(fā)表了這一研究成果。紫杉醇分子是一個極其復(fù)雜的四環(huán)二萜類化合物。盡管紫杉醇對在組織培養(yǎng)中的惡性腫瘤實驗中顯示了極強的細胞毒性，但在被發(fā)現(xiàn)之后的近十年來并未能引起人們的足夠重視。這主要源于三個方面的制約：首先紫杉的資源（零散分布于北半球）極為有限，沒有形成規(guī)模巨大的自然的紫杉林，且聯(lián)合國明令嚴禁采伐。其次，提純數(shù)量極微，在12 kg紫杉樹皮中僅可提煉出0.5 g的純品。再者，紫杉醇的水溶性較差，水溶性對抗癌藥十分重要，但紫杉醇在水中幾乎不能溶解（最大溶解度約是1000 ml水中僅可溶解20 mg），靜脈注射或滴注給藥極不方便。于是，研發(fā)人員把研究方向定格于兩塊，一是尋求化學(xué)合成的紫杉醇；同時確定其治療癌癥的臨床療效。

       1979年，愛爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的蘇珊霍爾維茨報道了紫杉醇獨特的活性作用機制，使它進入了成為一類新的腫瘤化療藥的雛形—抑制癌癥細胞的分裂，阻止微管蛋白聚合成微管，阻止癌細胞的繁殖而發(fā)揮抗癌作用。

       人或動物的真核細胞（含有真核或被核膜包圍的核的細胞）中，普遍存在的一種纖維結(jié)構(gòu)，外形筆直，橫切面呈圓管型，叫做微管。橫管具有聚合和解聚的功能，可在維持細胞的形態(tài)、細胞分裂、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及物質(zhì)輸送等過程中起著重要作用。而組成微管的蛋白質(zhì)則稱為微管蛋白，而細胞有絲分裂（包括癌細胞）與微管蛋白有著密切的關(guān)系。細胞有絲分裂后，這些微管又重新解聚成微管蛋白，瓦解和抑制微管可能優(yōu)先殺滅異常分裂的細胞（癌細胞），一些重要的抗癌藥如秋水仙堿、長春堿、長春新堿等都是通過阻止微管蛋白重新聚合而起到抗癌作用的。

       以上研究重新激發(fā)了人們對紫杉醇進一步研究開發(fā)的熱情。同期，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院報道了紫杉醇對晚期卵巢癌的驚人療效。1990年，施貴寶公司被美國國家癌癥研究所指定為合作伙伴，共同對紫杉醇進行開發(fā)（通過化學(xué)方法合成），使其產(chǎn)業(yè)化。1992年12月，紫杉醇通過美國FDA批準，成為晚期卵巢癌的治療藥，隨后又批準用于治療乳腺癌。今天，紫杉醇已經(jīng)被成功地廣泛應(yīng)用于包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、與艾滋病相關(guān)性卡波氏肉瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤的治療。而且紫杉醇對其它腫瘤的療效正在被進一步研究，證明它對其它的多種腫瘤也有潛在的療效。

由山羊豆發(fā)掘的二甲雙胍成為無法撼動降糖藥的首席

       中世紀的歐洲，山羊豆曾被稱為“山羊蕓香”“法國紫丁香”，是一種原產(chǎn)于歐洲南部和西南亞洲的豆科多年生草本植物。在中世紀，這種植物的地上部分被用來治療鼠疫、蛇咬、瘴氣、排尿困難，甚至還被用來飼養(yǎng)牲畜以增加奶制品產(chǎn)量。山羊豆作為中藥的功效可止咳化痰、清熱解毒等。有疼痛感明顯的患者，山羊豆中藥止痛效果較好，對一些傷風(fēng)咳嗽、骨質(zhì)疏松者也有強健筋骨作用。

       20世紀初，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)山羊豆中的胍類可以降低動物的血糖水平，由此，醫(yī)藥科學(xué)家們投入極大熱情來改造胍類衍生物。1922年，她們終于找到了一種低毒的胍類生物堿，即山羊豆素，可以緩解多飲多尿的癥狀；1927年藥學(xué)家給家兔和犬注射較高劑量的山羊豆堿，出現(xiàn)了類似低血糖的癥狀，隨后進行的人體試驗驗證了這一結(jié)論。一時間，一系列胍類衍生物被源源不斷地合成出來—雙胍類化合物的降糖潛能比胍類更強。隨后科學(xué)家們又找到一系列的胍類衍生物（苯乙雙胍、二甲雙胍），以治療2型糖尿病。1957年二甲雙胍在法國首次臨床應(yīng)用，并給它起了個名字“格華止”，意為葡萄糖的吞噬者；1995年，美國批準上市；1998年，英國糖尿病前瞻性研究結(jié)果發(fā)布，充分肯定了二甲雙胍對心血管保護的長期益處；2002年，歐盟批準二甲雙胍用于10～16歲兒童2型糖尿病的治療。2008年，美國內(nèi)科年鑒發(fā)表的一項針對216個研究和兩個系統(tǒng)回顧的薈萃分析顯示：相對于其他口服降糖藥（磺酰脲類、胰島素增敏劑、格列奈非磺酰脲類等），二甲雙胍能更有效地改善大血管病變發(fā)生的危險性，可控制體重，改善胰島素敏感性和胰島素抵抗。二甲雙胍具有獨自的藥理學(xué)優(yōu)勢：

       （1）二甲雙胍可減少或延緩葡萄糖在人體腸道的吸收，減少糖原生成，增加肌肉、脂肪組織對葡萄糖的氧化和代謝；

       （2）增加血糖的無氧酵解，抑制肝糖原的生成也減少肝糖的輸出；

       （3）改善人體各組織對胰島素的敏感性，改善胰島素的抵抗；

       （4）可使糖合血紅蛋白水平下降1%～2%，并使體重下降大約20%，尤其適宜伴體型肥胖的2型糖尿病者；

       （5）增加缺血組織的再灌注，減少患者心血管事件和死亡，降低糖尿病患者心力衰竭全因死亡率；

       （6）調(diào)節(jié)血脂譜，降低三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇水平，升高高密度脂蛋白膽固醇；

       （7）增加葡萄糖向糞便中排泄；

       （8）抑制肝癌、胰腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等惡性腫瘤的增殖及生長，延緩腫瘤的發(fā)生及發(fā)展；

       （9）控制血壓、降低外周血管的阻力，長期服用可減少大血管并發(fā)癥發(fā)生；

       （10）促進分泌生長分化因子GDF-15而控制食欲，長期服用可減少進食量；

       （11）價格便宜，每天約合人民幣2～8元。二甲雙胍也是目前唯一被美國FDA批準可用于兒童2型糖尿病的降糖藥；

       （12）服用安全，所致的低血糖反應(yīng)風(fēng)險?。▎为毞貌恢掳l(fā)生低血糖反應(yīng)）、腎毒性小，罕見高乳糖酸中毒的風(fēng)險。

       迄今為止，包括中國、美國和國際組織制定的糖尿病診治指南，如《國際糖尿病聯(lián)盟指南（2013年版）》《美國糖尿病指南（2018年版）》《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》《美國內(nèi)科醫(yī)師指南2017年》《美國2型糖尿病口服降糖藥治療指南（2017年版）》均推薦二甲雙胍作為2型糖尿病者控制高血糖的一線用藥和聯(lián)合用藥中的基礎(chǔ)（中國糖尿病防治指南把二甲雙胍作為四級階梯治療方案的第一階梯用藥）。英國一項名為UKPDS3的臨床研究顯示：服用二甲雙胍可使糖尿病終點事件風(fēng)險下降32%，全因死亡和心肌梗死的風(fēng)險分別下降36%和39%。二甲雙已被推薦2型糖尿病階梯治療首選藥，并貫穿終身治療全過程。

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