2022年國家藥品抽檢中成藥質(zhì)量狀況分析

　　　　2022年國家藥品抽檢中成藥質(zhì)量狀況分析

　　劉靜、朱炯、王翀、金紅宇、戴忠、魏鋒 、馬雙成 

　　中國食品藥品檢定研究院，北京

　　100050中圖分類號： R286 DOI： 10.13313/j.issn.1673-4890.20230901002

　　摘要

　　國家藥品抽檢以問題導(dǎo)向和風險防控為原則，采用標準檢驗和探索性研究相結(jié)合的評價模式，為我國上市后藥品監(jiān)管提供了重要的技術(shù)支撐，是保障藥品質(zhì)量與安全的重要措施。2022年，國家藥品抽檢涉及47個中成藥品種，以各品種質(zhì)量分析報告為基礎(chǔ)，分析中成藥質(zhì)量整體狀況，對所發(fā)現(xiàn)的主要質(zhì)量問題進行梳理、歸納，并提出相關(guān)完善建議，可為中成藥質(zhì)量進一步提升及科學(xué)監(jiān)管提供參考。

　　關(guān)鍵詞

　　國家藥品抽檢; 中成藥; 質(zhì)量; 標準; 探索性研究

　　中成藥作為中醫(yī)藥文化的重要組成部分，是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以中藥飲片為原料，按照規(guī)定處方和制劑工藝加工而成的中藥制劑，是臨床直接使用的中藥產(chǎn)品[1-4]。加強中成藥質(zhì)量控制、保障其質(zhì)量與安全，對于維護公眾健康、推動中醫(yī)藥事業(yè)高質(zhì)量發(fā)展具有重要意義。

　　自2008年以來，我國借助國家藥品抽檢工作強有力的技術(shù)支撐作用，更好地保障了上市后藥品的質(zhì)量與安全。該項工作在打擊藥品摻雜使假、消除質(zhì)量隱患、提升質(zhì)量等方面發(fā)揮了不可替代的重要作用。國家藥品抽檢工作采用全國范圍內(nèi)廣泛抽樣模式，在標準檢驗的基礎(chǔ)上，進一步以問題為導(dǎo)向、以風險防控為原則，對藥品安全性、真實性、有效性和質(zhì)量一致性等方面開展深入的探索性研究[1-6]。本文對2022年國家藥品抽檢的47個中成藥品種標準檢驗及探索性研究結(jié)果進行分析，在總結(jié)整體質(zhì)量狀況的同時，歸納整理了發(fā)現(xiàn)的主要質(zhì)量與安全問題，并提出進一步提升中成藥質(zhì)量、加強質(zhì)量控制與科學(xué)監(jiān)管的相關(guān)建議。

　　1 基本情況

　　2022年，國家藥品抽檢涉及中成藥品種47個，其中香砂養(yǎng)胃丸、藿香正氣水等6個品種收載于《國家基本藥物目錄(2018年版)》。抽檢劑型覆蓋范圍廣，涉及片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、膏劑、口服液和糖漿劑等11種劑型，以丸劑、片劑和膠囊劑為主。2022年共抽檢5805批次樣品，抽樣環(huán)節(jié)與歷年情況基本一致，以經(jīng)營單位為主，生產(chǎn)單位、醫(yī)療機構(gòu)和網(wǎng)絡(luò)抽樣批次少，抽樣地域覆蓋全國31個省、自治區(qū)、直轄市。執(zhí)行標準涉及《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)2020年版(一部)、《國家藥品監(jiān)督管理局藥品標準》《國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊標準》和《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準·中藥成方制劑》等。

　　2 整體質(zhì)量情況

　　2.1 標準檢驗

　　標準檢驗是檢驗部門根據(jù)法定標準對藥品進行的全項目檢驗，是藥品質(zhì)量評價的基礎(chǔ)，也是行政監(jiān)管的法律依據(jù)。2022年中成藥標準檢驗合格率為99.3%，與往年相比呈現(xiàn)穩(wěn)中向好的趨勢，近4年標準檢驗合格率均不低于99.3%;單品種標準檢驗方面，36個品種合格率為100%，最低合格率為96.2%;不合格項涉及性狀、鑒別、檢查、含量測定等。從標準檢驗結(jié)果分析，所抽檢的中成藥整體質(zhì)量較好。

　　2.2 探索性研究

　　2022年涉及的中成藥品種均為復(fù)方制劑，其中處方含5味藥及以上品種占比超過85%。中成藥的成分復(fù)雜，僅通過標準檢驗往往難以全面評價其質(zhì)量，特別是對于標準未涉及的藥味。探索性研究通常以中藥原料和制劑的質(zhì)量問題為導(dǎo)向、以風險防控為目標，對藥品安全性、真實性、有效性和一致性進行深入的研究，旨在全面排查藥品潛在的質(zhì)量與安全隱患，從而評價其真實質(zhì)量狀況。通過總結(jié)各品種質(zhì)量分析報告，發(fā)現(xiàn)主要的質(zhì)量問題與歷年情況基本類似[1-6]，仍以中藥原料質(zhì)量問題為主，涉及安全性、真實性、有效性和一致性方面;其次為生產(chǎn)工藝相關(guān)的問題。

　　2.2.1 中藥原料質(zhì)量問題

　　2.2.1.1 安全性相關(guān)

　　隨著人們安全用藥意識的不斷提高，中藥安全性問題越來越受關(guān)注。中藥安全性問題主要來源為內(nèi)源性毒性成分和外源性有害殘留兩方面。統(tǒng)計顯示，2022年內(nèi)源性毒性成分整體安全性風險較低，外源性有害殘留中重金屬及有害元素潛在安全性風險較高。1)內(nèi)源性毒性成分。47個中成藥品種中僅鼻炎靈片、天麻制劑等個別處方中涉及毒性中藥，這些中藥所含主要成分大多既是有效成分也是毒性成分，如蒼耳子、何首烏、附子及其炮制品等。因此，相關(guān)成分與藥品安全性、有效性均密切相關(guān)，需要嚴格控制其含量。鼻炎靈片處方中含有炒蒼耳子、細辛，通過分別建立檢測羧基蒼術(shù)苷和蒼術(shù)苷的高效液相色譜法(HPLC)、馬兜鈴酸Ⅰ和馬兜鈴酸Ⅱ的液相色譜-質(zhì)譜法(LC-MS/MS)，發(fā)現(xiàn)所有樣品均未檢出蒼術(shù)苷、馬兜鈴酸Ⅰ和馬兜鈴酸Ⅱ，羧基蒼術(shù)苷測定結(jié)果均低于擬定限度。建立了天麻制劑處方中附子(制)所含苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿3個單酯型生物堿和新烏頭堿、烏頭堿和次烏頭堿3個雙酯型生物堿的LC-MS/MS檢測方法。結(jié)果顯示，1批樣品中雙酯型生物堿測定值高于擬定限度，但分析表明其每日攝入量仍低于《中國藥典》2020年版中每日攝入量，認為風險可控，但仍需關(guān)注。針對冠脈寧制劑處方中制何首烏分別建立了薄層色譜法(TLC)及HPLC含量測定法，檢測結(jié)果均表明，個別企業(yè)部分批次何首烏指標成分2,3,5,4′-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷未檢出或含量很低，其余均符合要求。對朱砂安神丸的朱砂中二價汞進行檢測，結(jié)果均未超出擬定限度，表明《中國藥典》2020年版(一部)朱砂新增二價汞檢查后，提高了企業(yè)對朱砂的安全性風險控制。上述研究表明，內(nèi)源性毒性成分整體安全性風險相對較低，但由于這些藥材/成分的特殊性，應(yīng)繼續(xù)加強相關(guān)質(zhì)量控制，更好地保障用藥安全性。2)外源性有害殘留相關(guān)。外源性有害殘留主要包括重金屬及有害元素、農(nóng)藥殘留、真菌毒素和染色等。隨著國家藥品抽檢工作的不斷推進、有關(guān)標準的不斷填補與完善，以及國家藥品監(jiān)督管理部門對相關(guān)問題的重視與持續(xù)強化管理，相關(guān)安全性風險問題得到顯著改善[4-10]。

　　2022年，對清熱解毒制劑、十五味黑藥丸、上清丸等42個品種開展重金屬及有害元素的探索性研究，以鉛、鎘、砷、汞、銅5種元素為主，個別品種還涉及鎳、錳、鋁等金屬元素。研究結(jié)果顯示，70%以上品種檢測結(jié)果均符合規(guī)定。丁蔻理中丸、龍澤熊膽膠囊、人參健脾丸等近30%品種存在個別批次汞、砷、鉛等超標的情況。此外，對心腦清軟膠囊、男寶膠囊等囊殼中鉻進行檢查，結(jié)果均符合規(guī)定。對口炎清制劑、沉香化滯丸、咳喘寧等36個品種開展了農(nóng)藥殘留檢測(主要涉及33種禁用農(nóng)藥)其中生脈膠囊、冠脈寧制劑和參麥顆粒檢測農(nóng)藥殘留種類在160種以上，最高達600種。結(jié)果顯示，僅生脈膠囊存在五氯硝基苯超標的情況。對生脈膠囊、丁蔻理中丸等品種進行植物生長激素檢測，主要檢出矮壯素、多效唑及4-硝基苯酚鈉，檢出量整體較低。但發(fā)現(xiàn)個別品種個別原料藥存在多效唑超標的現(xiàn)象。對玄麥甘桔、接骨七厘、胃靈系列制劑等36個品種開展了黃曲霉毒素等真菌毒素的相關(guān)篩查，部分品種還涉及赭曲霉毒素A，其中男寶膠囊、人參健脾丸和蛤蚧定喘丸3個品種存在赭曲霉毒素A超出擬定限度的情況。染色篩查方面，對越鞠保和丸、骨筋丸、朱砂安神丸等18個品種可能存在的染色風險，進行了處方中藥涉及色系染料或市場上易獲得的、食品中常用添加劑及部分國際禁用色素等廣譜篩查，其中冠脈寧制劑和生脈膠囊篩查化工染料在60種以上，結(jié)果所有品種均未檢出染色問題。此外，香砂養(yǎng)胃丸、參麥顆粒等7個品種二氧化硫殘留檢測均符合規(guī)定。

　　上述外源性有害殘留檢測結(jié)果表明，染色及二氧化硫殘留問題得到明顯改善，多年來相關(guān)監(jiān)管工作取得了顯著效果。外源性有害殘留整體風險可控，仍需持續(xù)關(guān)注與重視。

　　2.2.1.2 真實性相關(guān)

　　隨著國家藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)管力度的不斷加大，當前市場上直接采用偽品替代正品使用的情況已得到有效遏制，但受經(jīng)濟利益驅(qū)使，摻偽或同屬近緣種因外觀性狀相近難以甄別導(dǎo)致?lián)诫s多的現(xiàn)象還時有發(fā)生[1-6]?；谕陣宜幤烦闄z發(fā)現(xiàn)的真實性有關(guān)問題，2022年針對涉及人參、樹脂、川貝、防風和紫蘇葉油類等藥材可能存在的摻偽問題開展了系列中成藥摻偽打假研究專項。

　　紅參、人參中摻偽西洋參涉及生脈膠囊、參麥顆粒、人參健脾丸、更年寧和男寶膠囊5個品種。各承檢機構(gòu)均以擬人參皂苷F11為檢測指標，分別研究建立了上述5個品種中西洋參摻偽的LC-MS/MS，結(jié)果表明，生脈膠囊個別批次樣品檢出擬人參皂苷F11，參麥顆粒、人參健脾丸、更年寧和男寶膠囊均有部分批次樣品中檢出擬人參皂苷F11，提示可能存在西洋參摻入人參投料的情況。

　　樹脂摻偽主要針對制劑處方中含有血竭、乳香和沒藥等樹脂類中藥的投料情況進行研究，品種涉及骨筋丸膠囊、冠脈寧制劑、乳康系列制劑和麝香接骨膠囊4種。其中，骨筋丸膠囊和冠脈寧制劑均以龍血素B為指標，研究建立了龍血竭摻偽的HPLC，結(jié)果表明，2個品種均有部分批次樣品中檢出龍血素B。乳康系列制劑和麝香接骨膠囊中未發(fā)現(xiàn)存在樹脂摻偽問題。此外，還建立了達瑪樹脂的LC-MS/MS，結(jié)果所有冠脈寧制劑樣品均未檢出該成分。

　　川貝母摻偽涉及鼻炎靈片和三蛇膽川貝糖漿2個品種。鼻炎靈片以貝母堿和西貝母堿苷為指標，建立了伊犁貝母摻偽的HPLC-蒸發(fā)光散射檢測器(ELSD)，篩查發(fā)現(xiàn)部分批次樣品中檢出貝母堿和西貝母堿苷，涉及1家企業(yè)。三蛇膽川貝糖漿以西貝母堿和西貝母堿苷為指標成分建立了相應(yīng)的HPLC-ELSD含量測定方法，結(jié)果表明，不同企業(yè)樣品中兩者含量差異較大，可能存在質(zhì)量風險。此外，乳康系列制劑以湖貝甲素為指標建立了湖北貝母摻偽的檢查方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分批次樣品可能存在以湖北貝母替代浙貝母投料的現(xiàn)象。

　　防風中摻偽水防風研究涉及龍澤熊膽膠囊和康樂鼻炎片2個品種，兩者均以3′,4′-二氫-3′(R),4′(R)-二當歸酰花椒內(nèi)酯為指標建立了相應(yīng)的HPLC檢查方法與LC-MS/MS驗證方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，龍澤熊膽膠囊、康樂鼻炎片均有部分批次樣品存在水防風摻偽的問題。紫蘇葉油摻偽研究涉及通宣理肺顆粒和藿香正氣水2個品種，兩者均以桂皮醛為檢測指標，分別建立了相應(yīng)的檢查方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通宣理肺顆粒、藿香正氣水均檢出桂皮醛。

　　此外，對于柴胡、麥冬、黃芩、薄荷、半夏、大黃等一些藥材的已有摻偽摻雜問題，往年抽檢有關(guān)品種已建立了相應(yīng)的(超)高效液相色譜法(UPLC/HPLC)、氣相色譜法(GC)及LC-MS/MS等檢查方法。隨著國家藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)管力度的提升，本次抽檢涉及品種研究結(jié)果表明，部分藥材的摻偽摻雜問題改善顯著。其中，龍澤熊膽膠囊未發(fā)現(xiàn)豬膽粉、牛膽粉、羊膽粉摻偽熊膽粉及藏柴胡摻偽的問題;針對木香順氣丸蒼術(shù)摻偽關(guān)蒼術(shù)的問題，以芹烷二烯酮為指標建立了相應(yīng)的含量測定方法，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)木香順氣丸樣品關(guān)蒼術(shù)摻偽問題;未發(fā)現(xiàn)更年寧薄荷中留蘭香摻偽、半夏中虎掌南星摻偽問題;未發(fā)現(xiàn)人參健脾丸中土木香、藏木香、青木香摻偽木香及歐當歸摻偽當歸的問題;心腦康膠囊樣品中均未檢出理棗仁摻偽酸棗仁的問題;通宣理肺制劑、上清丸均未檢出以黃芩提取物替代黃芩投料的問題。但仍有一些摻偽摻雜的問題：參麥顆粒、男寶膠囊均以山麥冬皂苷B為檢測指標建立了相應(yīng)的山麥冬摻偽檢查LC-MS/MS，結(jié)果參麥顆粒個別企業(yè)批次樣品超限，男寶膠囊部分批次樣品檢出山麥冬皂苷B，但均未超限。研究建立了康樂鼻炎片黃芩提取物替代黃芩投料的UPLC檢查方法，結(jié)果個別批次樣品可能存在黃芩提取物替代黃芩投料的現(xiàn)象。針對白薇摻偽老瓜頭的問題，分別以對羥基苯乙酮、6′-芥子?；崽菫榘邹薄⒗瞎项^的專屬性指標成分，研究建立了小兒感冒顆粒的HPLC，結(jié)果部分企業(yè)存在白薇投料問題，其中個別批次樣品未檢出白薇，部分批次樣品白薇和老瓜頭均有檢出，部分批次樣品僅檢出老瓜頭。對更年寧柴胡中藏柴胡摻偽，薄荷中留蘭香、野生薄荷摻偽等問題開展了篩查工作，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，存在藏柴胡、野生薄荷摻偽等問題。此外，痢瀉靈片針對拳參開展了系統(tǒng)的正偽品鑒別研究，包括DNA條形碼、顯微、薄層、指紋圖譜、顯微質(zhì)譜成像和差異性成分研究，并基于差異性成分建立了正偽品藥材鑒別方法，以及痢瀉靈片中珠芽蓼和草血竭摻偽的檢查方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，部分批次樣品未檢出拳參，存在以草血竭和珠芽蓼摻偽的現(xiàn)象，且以珠芽蓼摻偽相對較多。以南燭木樹脂酚-9′-O-葡萄糖苷為指標，研究建立了南板藍根藥材、飲片及復(fù)方南板藍根片(顆粒)的檢查方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方南板藍根片部分批次和復(fù)方南板藍根顆粒個別批次存在摻偽問題。以O(shè)-去甲基荷葉堿為檢測指標，建立了人參健脾丸酸棗仁中理棗仁摻偽檢查方法，結(jié)果3家企業(yè)均有個別批次樣品檢出O-去甲基荷葉堿且未檢出酸棗仁皂苷A，涉嫌理棗仁代替酸棗仁投料。此外，以偽原薯蕷皂苷為檢測指標，建立了參麥顆粒山藥同屬植物摻偽檢查方法，結(jié)果表明，部分批次樣品存在山藥同屬植物摻偽的問題。以杯莧甾酮為指標成分建立了心腦康膠囊中川牛膝摻偽牛膝的LC-MS/MS檢查方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，個別企業(yè)有樣品檢出該指標成分。

　　2.2.1.3 有效性與一致性相關(guān)

　　中成藥處方多樣、成分復(fù)雜，目前普遍認為對單一指標或個別指標進行控制的方法難以全面評價制劑質(zhì)量。針對這一標準現(xiàn)狀，探索性研究普遍采用指紋圖譜結(jié)合多指標成分定量分析的方法對中成藥進行有效性和質(zhì)量均一性評價。

　　2022年國家藥品抽檢中成藥品種質(zhì)量分析報告顯示，指紋圖譜結(jié)合多指標成分定量分析方法與往年一致，主要涉及UPLC/HPLC、GC和LC/GC-MS/MS。指紋圖譜研究結(jié)果顯示，多數(shù)品種整體相似度較高，一致性較好。例如，丁蔻理中丸UPLC與GC指紋圖譜均顯示批間一致性好。余甘子喉片所有企業(yè)樣品HPLC特征圖譜均符合規(guī)定，但不同企業(yè)樣品的部分特征峰峰面積差異較大。胃靈制劑HPLC指紋圖譜結(jié)果顯示，不同企業(yè)樣品間一致性相對較好，但同樣存在部分峰面積差異較大的情況，僅1家企業(yè)個別批次樣品相似度低于90%。香砂養(yǎng)胃丸UPLC指紋圖譜顯示整體相似度較好。骨筋丸膠囊GC指紋圖譜顯示所有企業(yè)樣品相似度均高于80%。部分品種指紋圖譜顯示企業(yè)間差異明顯，甚至部分企業(yè)產(chǎn)品均一性較差，如智托潔白丸、清熱安宮丸等。維C銀翹系列制劑揮發(fā)性成分特征圖譜顯示，個別企業(yè)樣品荊芥和薄荷素油特征峰缺失，并經(jīng)LC-MS/MS驗證。冠脈寧制劑GC和HPLC特征圖譜均顯示，有部分批次樣品中存在個別藥味特征峰缺失的情況。人參健脾丸HPLC指紋圖譜測定結(jié)果表明，部分企業(yè)產(chǎn)品間一致性較好，部分企業(yè)不同批次樣品相似度離散程度較高，甚至有相似度偏低的現(xiàn)象。產(chǎn)品一致性好表明生產(chǎn)企業(yè)在原料藥質(zhì)量、投料和生產(chǎn)工藝等環(huán)節(jié)控制較好;一致性欠佳則提示企業(yè)應(yīng)進一步加強源頭控制與生產(chǎn)過程控制。

　　多指標成分含量測定結(jié)果表明，部分品種存在個別或部分批次中檢測指標含量測定值較低甚至未檢出的情況。例如，分別建立痢瀉靈片中穿心蓮內(nèi)酯、苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿、氧化槐果堿等成分的HPLC含量測定方法。結(jié)果顯示，部分批次樣品各成分測定值較低。分別建立了鼻炎靈片綠原酸、薄荷腦、染料木素、大豆苷元、歐前胡素的HPLC、GC含量測定方法，以考察處方中炒蒼耳子、薄荷腦、淡豆豉和白芷的質(zhì)量。結(jié)果顯示，不同企業(yè)樣品測定值差異普遍較大，其中某企業(yè)樣品各成分含量均較低。通過HPLC測定康樂鼻炎片麻黃中鹽酸麻黃堿與鹽酸偽麻黃堿的含量、GC測定薄荷腦等多組分含量、UPLC雙波長法檢測黃芩苷等11個成分的含量，結(jié)果均顯示部分樣品檢測指標含量低。采用UPLC-飛行時間質(zhì)譜法(Q-TOF-MS/MS)對天麻膠囊/片全處方物質(zhì)基礎(chǔ)進行研究，結(jié)果鑒定了117個成分，覆蓋處方中全部10味中藥，通過SIMCA 14.1統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，企業(yè)間存在較大差異，并明確了差異成分的藥味歸屬。個別品種有效性成分含量測定結(jié)果顯示，存在多數(shù)樣品批次測定值偏低的情況，如心腦康膠囊中羥基紅花黃色素A。上述研究結(jié)果提示，有關(guān)產(chǎn)品疑似存在原料藥質(zhì)量低劣或投料不足或生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定等問題，揮發(fā)性成分可能還與是否按規(guī)定提取揮發(fā)油或包材密封性有關(guān)。

　　除采用上述現(xiàn)代儀器分析方法測定成分含量外，個別品種還采用活性評價方式來考察有效性。例如，基于斑馬魚模型對天麻膠囊/片開展了抗炎和鎮(zhèn)痛活性評價，結(jié)果顯示，其具有顯著的抗炎和鎮(zhèn)痛活性，并篩選出關(guān)鍵活性處方藥味，同時表明不同企業(yè)樣品間活性差異較大。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選出痢瀉靈片潛在的活性成分群，并采用動物實驗進行驗證，其能一定程度上反映制劑藥效，可作為痢瀉靈片的潛在質(zhì)量標志物。

　　2.2.2 輔料問題

　　輔料問題涉及煉蜜、蔗糖、抑菌劑和抗氧化劑等。通過HPLC考察了清熱安宮丸(大蜜丸)中果糖、葡萄糖、蔗糖和麥芽糖及5-羥甲基糠醛的含量，以評價輔料煉蜜的質(zhì)量。結(jié)果顯示，個別企業(yè)煉蜜不符合要求。阿膠當歸合劑輔料蔗糖煮沸溶解后直接加入，通過測定表明，1批次樣品含量低于擬定限度，分析表明可能與煮沸時間過長有關(guān)。通過分別建立HPLC對阿膠當歸合劑的苯甲酸、山梨酸等多種抑菌劑和苯乙醇、苯酚等抗氧化劑進行篩查，結(jié)果均未檢出。個別企業(yè)智托潔白丸包衣采用了非處方成分滑石粉。個別生產(chǎn)企業(yè)天麻制劑使用了較多的玉米淀粉作為輔料，與說明書不符。

　　2.2.3 生產(chǎn)工藝相關(guān)問題

　　生產(chǎn)工藝相關(guān)問題以標準未控制藥味投料規(guī)范性問題為主，包括原料藥未按生產(chǎn)工藝足量投料或使用存在質(zhì)量問題的中藥投料，甚至不投料等情況。相關(guān)問題的確證主要通過指紋圖譜及多成分含量測定方法實現(xiàn)，品種涉及維C銀翹制劑、龍澤熊膽膠囊等。例如，針對往年發(fā)現(xiàn)的違規(guī)使用黃芩提取物替代黃芩投料生產(chǎn)的現(xiàn)象，研究建立康樂鼻炎片的UPLC檢查方法，結(jié)果有個別批次樣品可能存在黃芩提取物替代黃芩投料的情況。此外，生產(chǎn)工藝還對一些揮發(fā)性成分或熱穩(wěn)定性差的成分影響較為明顯，如冰片、薄荷、荊芥穗、廣藿香等富含揮發(fā)性成分的藥材。針對小兒感冒顆粒處方中廣藿香、連翹、薄荷提取揮發(fā)油入藥問題，通過建立揮發(fā)性成分特征圖譜發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)工藝對其揮發(fā)油成分的影響相對較大。小兒感冒顆粒揮發(fā)性成分的GC-MS/MS特征圖譜分析顯示，部分樣品存在不同程度的揮發(fā)性成分色譜峰部分或全部缺失。揮發(fā)油成分大多沸點較低，生產(chǎn)過程中工藝控制不當易導(dǎo)致其損失。通過顯微鑒別發(fā)現(xiàn)個別企業(yè)部分批次消炎利膽片樣品檢出植物組織，疑似生產(chǎn)過程中違規(guī)使用中藥粉末投料。

　　針對是否存在未按生產(chǎn)工藝違規(guī)添加化學(xué)藥品的問題，分別考察了咳喘寧、心腦康膠囊、更年寧、心腦清軟膠囊和麝香關(guān)節(jié)止痛膏等12個品種止咳平喘類、激素類、抗炎、解熱鎮(zhèn)痛和調(diào)血脂等多種非法添加化學(xué)藥物，結(jié)果所有品種均未檢出相應(yīng)的非法添加成分。

　　生產(chǎn)工藝相關(guān)的其他問題還包括輻照、溶劑殘留問題。分別考察了鼻炎靈片、痢瀉靈片、丁蔻理中丸、男寶膠囊等品種的輻照殘留情況，結(jié)果各品種均有個別企業(yè)或部分批次樣品高劑量輻照或與工藝不符的輻照問題。對康樂鼻炎片、小兒麻甘顆粒等4個品種溶劑殘留進行檢測，結(jié)果僅香砂養(yǎng)胃丸個別批次殘留量超限。

　　2.2.4 包裝及包裝材料存在的問題

　　通宣理肺顆粒加速穩(wěn)定性實驗發(fā)現(xiàn)，部分生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品揮發(fā)性成分斑點變小，檢查包裝材料發(fā)現(xiàn)選用的復(fù)合膜阻隔性能差。分別對不同企業(yè)越鞠保和丸的復(fù)合膜包裝材料阻隔性能、機械性能等進行考察，結(jié)果1批藥用復(fù)合膜水蒸氣透過量超出限度要求。

　　3 舉措與建議

　　3.1 生產(chǎn)企業(yè)

　　藥材原料是中成藥產(chǎn)品的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，其質(zhì)量直接影響終端產(chǎn)品的質(zhì)量、安全與療效。“藥材好，藥才好”。由于中藥材本身的自然屬性，其質(zhì)量客觀存在一定差異。因此，規(guī)范化種植、采收、加工、炮制等環(huán)節(jié)能夠從源頭上控制相關(guān)因素產(chǎn)生的波動性。生產(chǎn)企業(yè)作為藥品質(zhì)量安全的責任主體，應(yīng)該嚴把藥材原料、輔料質(zhì)量關(guān)，增強質(zhì)量意識與責任意識，加強規(guī)范生產(chǎn)行為和過程質(zhì)量控制，不得擅自改變工藝、偷工減料。

　　3.2 標準提升

　　一些中成藥品種質(zhì)量標準受歷史客觀因素等限制，存在不統(tǒng)一或不夠完善的情況。隨著現(xiàn)代分析技術(shù)的快速發(fā)展、中藥質(zhì)量控制研究的不斷深入，國家藥品抽檢工作在推動有關(guān)品種質(zhì)量標準提升與完善方面發(fā)揮了重要作用，并為問題樣品的研判處理與行政監(jiān)管提供了強大的技術(shù)支撐。近年來，隨著國家對中醫(yī)藥事業(yè)的高度重視，廣大中藥科研與檢驗人員也在積極探索中藥質(zhì)量控制與評價的新模式[11-17]，希望能夠更全面地反映產(chǎn)品的真實質(zhì)量，從而更好地保障人民用藥的安全性與有效性。目前，國家藥品監(jiān)督管理局已發(fā)布《國家藥監(jiān)局關(guān)于鼓勵企業(yè)和社會第三方參與中藥標準制定修訂工作有關(guān)事項的公告》(2022年第70號)，制定相應(yīng)措施進一步鼓勵企業(yè)積極主動自行研究并提高藥品質(zhì)量標準。

　　3.3 監(jiān)管措施

　　中成藥摻偽使假、偷工減料等不法行為直接影響產(chǎn)品質(zhì)量，同時也給國家藥品監(jiān)督管理部門提出了挑戰(zhàn)。綜合2022年中成藥質(zhì)量分析情況，隨著國家藥監(jiān)部門監(jiān)管力度的不斷加大，一些非法染色、非法添加、部分藥材摻偽使假問題治理取得了良好的效果，但仍存在個別較為突出的質(zhì)量問題，仍需持續(xù)關(guān)注與重視。目前，藥品監(jiān)督管理部門對于抽檢過程中發(fā)現(xiàn)的問題樣品，均及時組織研判，一經(jīng)查實，立即處理。國家藥品監(jiān)督管理局啟動中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃，4年來不斷推進，積極推動監(jiān)管理念和制度機制創(chuàng)新，為全面實現(xiàn)藥品監(jiān)管體系和監(jiān)管能力現(xiàn)代化提供了有力的科學(xué)支撐。

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