基于2008—2021年國(guó)家藥品抽檢的18種中成藥質(zhì)量分析

劉靜，劉燕，鄭笑為，汪祺，聶黎行，何軼，胡曉茹，何風(fēng)艷，王亞丹，魯靜，戴忠通信作者，馬雙成通信作者

中國(guó)食品藥品檢定研究院，北京  100050

中成藥作為我國(guó)特有的中藥制劑，品種眾多、劑型多樣、臨床應(yīng)用范圍廣泛。隨著中藥現(xiàn)代化進(jìn)程的不斷推進(jìn)，中成藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，作為臨床直接使用的藥品，其質(zhì)量直接關(guān)系到人民用藥安全與療效，因此，對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)意義重大。

國(guó)家藥品抽檢是對(duì)上市后藥品監(jiān)管的一個(gè)重要手段，采用分散抽樣、集中檢驗(yàn)、探索研究、綜合評(píng)價(jià)的工作模式。自2008年實(shí)施以來，國(guó)家藥品抽檢一直對(duì)我國(guó)藥品質(zhì)量控制、質(zhì)量評(píng)價(jià)及監(jiān)管等起到重要作用。2008—2021年，中國(guó)食品藥品檢定研究院中藥民族藥檢定所中成藥室（以下簡(jiǎn)稱中成藥室）負(fù)責(zé)完成了18個(gè)中成藥品種、共計(jì)2149批次樣品的國(guó)家藥品抽檢工作。對(duì)各品種質(zhì)量分析報(bào)告進(jìn)行總結(jié)與分析，結(jié)果表明各品種標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格率高，但探索性研究也發(fā)現(xiàn)一些與安全性、有效性和均一性相關(guān)的質(zhì)量問題；與此同時(shí)，還對(duì)工作成果、創(chuàng)新質(zhì)量評(píng)價(jià)模式等關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行概括；在此基礎(chǔ)上，提出了一些關(guān)于中成藥國(guó)家藥品抽檢工作的思考與建議，以期為中成藥質(zhì)量的進(jìn)一步提高提供參考，從而更好地保障人民用藥的安全性與有效性。

1、基本情況

2008—2021年，中成藥室共負(fù)責(zé)完成六味地黃丸、紅花注射液等18個(gè)中成藥國(guó)家藥品抽檢工作（表1），劑型涉及丸劑、注射劑、散劑、片劑和膠囊劑。其中，六味地黃丸、活血止痛散和西黃丸收載于《國(guó)家基本藥物目錄（2018年版》）。

國(guó)家藥品抽檢樣品采取全國(guó)地域范圍內(nèi)廣泛抽樣的模式，以充分保證樣品的代表性。18個(gè)品種共計(jì)抽檢2149批次，除牛黃鎮(zhèn)驚丸抽樣8批外，其余品種抽樣批次在幾十至幾百批，以六味地黃丸抽樣批次最多，高達(dá)407批。抽樣地域分布方面，除牛黃鎮(zhèn)驚丸、牛黃清心丸（局方）和跌打活血散抽樣不多于10個(gè)省、市、自治區(qū)、直轄市外，其余15個(gè)品種地域覆蓋范圍均較廣泛。各品種抽檢基本涉及生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營(yíng)單位及醫(yī)療使用單位等不同環(huán)節(jié)，并均以經(jīng)營(yíng)單位抽樣為主。

2、標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果

2008—2021年，18個(gè)中成藥品種檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)涉及《中華人民共和國(guó)藥典》（以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》）2005年版、2010年版、2015年版和2020年版、《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)·中藥成方制劑》及國(guó)家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)等，共計(jì)65項(xiàng)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。冠脈寧制劑（片劑和膠囊劑）涉及檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)最多，高達(dá)16項(xiàng)。標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格率方面，痰熱清注射液、活血止痛制劑等9個(gè)品種合格率均為100%；六味地黃丸、紅花注射液等7個(gè)品種合格率均高于95%；2個(gè)品種合格率低于90%，牛黃鎮(zhèn)驚丸合格率最低，僅62.5%，不合格項(xiàng)目均為薄層鑒別項(xiàng)，涉及3批樣品。18個(gè)品種不合格項(xiàng)涉及性狀、裝量、裝量差異、質(zhì)量差異、熱源、不溶性微粒、薄層鑒別和含量測(cè)定等檢驗(yàn)項(xiàng)目（表1）

3、標(biāo)探索性研究結(jié)果分析

2008—2021年，除紅花注射液和雷公藤多苷片處方為單味藥外，其余16個(gè)品種均為復(fù)方制劑，處方藥味涉及3~29味中藥，以牛黃清心丸（局方）處方藥味最多，高達(dá)29種。因此，為更全面地考察藥品質(zhì)量，結(jié)合各品種處方特點(diǎn)及市場(chǎng)上相關(guān)原料藥的潛在質(zhì)量問題，深入開展了與藥品安全性、真實(shí)性、有效性和質(zhì)量均一性相關(guān)的一系列研究工作。

3.1  安全性相關(guān)

隨著公眾安全用藥意識(shí)的不斷提高，中藥安全性問題備受關(guān)注。18個(gè)中成藥品種安全性研究?jī)?nèi)容主要涉及重金屬及有害元素、黃曲霉毒素、農(nóng)藥殘留、染色等外源性有害殘留及處方飲片本身所含內(nèi)源性毒性成分。整體研究結(jié)果表明，外源性安全性風(fēng)險(xiǎn)以重金屬及有害元素相對(duì)較高，內(nèi)源性安全性方面處方飲片除朱砂、雄黃外，其他藥材所含內(nèi)源性毒性成分安全性風(fēng)險(xiǎn)很低。

3.1.1  重金屬及有害元素  活血止痛散、牛黃清心丸（局方）和心腦靜片等12個(gè)品種分別采用電感耦合等離子體-質(zhì)譜法（ICP-MS）、ICP-原子發(fā)射光譜法（ICP-AES）、原子熒光光度法（AFS）、原子吸收分光光度法（AAS）對(duì)鉛、鎘、砷、汞、銅5種重金屬及有害元素進(jìn)行分析。此外，處方中含有朱砂和/或雄黃礦物藥的牛黃清心丸（局方）等3個(gè)品種還進(jìn)一步結(jié)合高效液相色譜-ICP-MS（HPLC-ICP-MS）等對(duì)可溶性砷、汞的含量及其價(jià)態(tài)進(jìn)行了深入分析。參照《中國(guó)藥典》2020年版部分藥材中5種重金屬及有害元素的限量規(guī)定：鉛不得過5 mg·kg–1，鎘不得過0.3 mg·kg–1，砷不得過2 mg·kg–1，汞不得過0.2 mg·kg–1，銅不得過20 mg·kg–1，檢測(cè)結(jié)果整體不容樂觀，各品種均存在個(gè)別元素不同比例、不同程度的超標(biāo)問題，尤以個(gè)別批次樣品中鉛、砷和汞超標(biāo)嚴(yán)重。處方含朱砂和/或雄黃品種中汞和砷的價(jià)態(tài)研究顯示，可溶性汞中以Hg2+為主，可溶性砷以As3+和As5+為主，但仍存在未知價(jià)態(tài)形式。鑒于重金屬及有害元素對(duì)人體的危害性，特別是對(duì)于朱砂、雄黃等礦物藥的質(zhì)量控制仍須持續(xù)關(guān)注與重視。

3.1.2  黃曲霉毒素  活血止痛散、西黃丸和牛黃清胃丸（局方）等7個(gè)品種針對(duì)黃曲霉毒素進(jìn)行檢測(cè)分析，結(jié)果活血止痛散和舒筋定痛片2個(gè)品種發(fā)現(xiàn)黃曲霉毒素超標(biāo)的問題，以活血止痛散問題較為嚴(yán)重，兩者處方均含有易霉變的土鱉蟲。研究結(jié)果提示，對(duì)存在易霉變問題的土鱉蟲等原料藥材的質(zhì)量及存儲(chǔ)方式等加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)防控與監(jiān)管。

3.1.3  農(nóng)藥殘留  牛黃清心丸（局方）、跌打活血散、牛黃鎮(zhèn)驚丸、骨刺片和牛黃清胃丸5個(gè)品種分別針對(duì)20余種有機(jī)氯、有機(jī)磷或擬除蟲菊酯類農(nóng)藥殘留進(jìn)行檢測(cè)分析，結(jié)果除跌打活血散個(gè)別批次六氯苯超限外，其余所有抽樣均合格，初步表明中成藥整體農(nóng)藥殘留水平較低。

3.1.4   染色  紅花注射液、牛黃消炎片和冠脈寧制劑等11個(gè)品種分別針對(duì)處方中可能存在染色問題的紅花、青黛、血竭等原料藥開展了金橙Ⅱ、檸檬黃、莧菜紅、胭脂紅、日落黃、蘇丹紅Ⅰ、蘇丹紅Ⅳ、金胺O、808猩紅、亮藍(lán)、孔雀石綠等共計(jì)20余種染料的篩查，方法主要涉及薄層色譜法（TLC）、HPLC和/或液質(zhì)聯(lián)用法（HPLC-MSn）。研究結(jié)果顯示，牛黃消炎片、冠脈寧制劑、三七傷藥片和牛黃清心丸（局方）4個(gè)品種個(gè)別批次分別檢出孔雀石綠，蘇丹紅Ⅰ、蘇丹紅Ⅳ和808猩紅，胭脂紅和檸檬黃，金胺O和808猩紅。隨著連續(xù)多年有關(guān)檢查染色問題補(bǔ)充檢驗(yàn)方法的實(shí)施，中成藥的染色問題明顯好轉(zhuǎn)，最終會(huì)得到有效遏制。

3.1.5  內(nèi)源性毒性成分  三七傷藥片、骨刺片和雷公藤多苷片3個(gè)品種處方中涉及毒性飲片，包括制草烏、雪上一枝蒿、附片、制川烏、馬錢子粉和雷公藤。三七傷藥片處方中制草烏和雪上一枝蒿含有烏頭堿、新烏頭堿和次烏頭堿等雙酯型烏頭類生物堿，這類成分具有極強(qiáng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，用藥劑量與中毒劑量接近，通過采用HPLC測(cè)定其含量，結(jié)果表明所有樣品中雙酯型烏頭類生物堿總量均低于擬定限度。骨刺片處方中含有附片、制川烏、制草烏和馬錢子粉4種毒性飲片，一方面通過采用液質(zhì)聯(lián)用法（LC-MS/MS）測(cè)定雙酯型烏頭類生物堿含量，所有樣品測(cè)定結(jié)果均符合擬定限度；另一方面，以士的寧和馬錢子堿為指標(biāo)成分采用HPLC考察馬錢子粉藥味，測(cè)定結(jié)果均低于擬定限度要求。雷公藤多苷片是雷公藤去皮根部提取物經(jīng)柱色譜凈化后得到的粉末制成的片劑，其顯著特點(diǎn)為活性和毒性并存，安全窗口窄；現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)以雷公藤甲素為其毒性指標(biāo)成分，規(guī)定每片雷公藤多苷片中雷公藤甲素含量不得超過10 μg，結(jié)果所有樣品均符合規(guī)定。

此外，對(duì)于內(nèi)源性毒性成分安全性還開展了基于體外細(xì)胞毒性、斑馬魚模式動(dòng)物的相關(guān)探索與研究。雷公藤多苷片以RAW267.4細(xì)胞和HepaRG細(xì)胞為模型，從細(xì)胞存活率、生化指標(biāo)及細(xì)胞凋亡等方面評(píng)價(jià)了雷公藤多苷片的毒性，結(jié)合抗炎和免疫抑制活性細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，各企業(yè)樣品活性和毒性差異較大，但活性和毒性呈現(xiàn)正相關(guān)，活性強(qiáng)的樣品毒性也強(qiáng)。反之，活性弱的樣品毒性也較弱。同時(shí)雷公藤多苷片的安全窗口窄，起效劑量、最大無毒劑量和高毒劑量很接近，說明制劑在發(fā)揮作用的同時(shí)可能會(huì)帶來不良反應(yīng)。骨刺片等品種還采用斑馬魚胚胎進(jìn)行了急性毒性實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明測(cè)試樣品均主要表現(xiàn)為高質(zhì)量濃度下的致死作用和低質(zhì)量濃度下的發(fā)育滯后；分析還顯示，樣品急性毒性與其中士的寧含量呈正相關(guān)性，但由于制劑所含成分種類復(fù)雜多樣，影響斑馬魚胚胎發(fā)育的具體成分還有待進(jìn)一步深入研究。

上述研究結(jié)果表明，內(nèi)源性毒性成分整體安全性風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，但由于這些成分的特殊性，應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)相關(guān)質(zhì)量控制，制訂合理限度；同時(shí)應(yīng)進(jìn)一步對(duì)其毒性成分進(jìn)行深入的體內(nèi)外毒性相關(guān)研究，以更好地保障用藥安全性。

3.1.6  其他  鑒于紅花注射液、生脈注射液和痰熱清注射液3個(gè)中藥注射劑品種特殊的給藥形式，重點(diǎn)對(duì)其所含金屬離子（鉀、鈉和鈣）、滲透壓、大分子、吐溫-80、異常毒性、溶血與凝集、過敏反應(yīng)等安全性相關(guān)因素進(jìn)行考察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紅花注射液部分樣品鉀離子含量較高；生脈注射液部分樣品吐溫80超量使用，個(gè)別企業(yè)產(chǎn)品滲透壓值偏高。

活血止痛散、冠脈寧制劑和牛黃清胃丸等7個(gè)品種處方中含有冰片，由于冰片在合成或儲(chǔ)存過程中均可產(chǎn)生樟腦，樟腦具有一定毒性，《中國(guó)藥典》2010年版、2015年版和2020年版中規(guī)定冰片中含樟腦不得超過0.50％。上述制劑均采用氣相色譜法對(duì)樟腦進(jìn)行檢查，結(jié)果部分冠脈寧制劑樣品、活血止痛制劑和牛黃清胃丸樣品中存在樟腦超限的問題。

活血止痛散、牛黃消炎片和跌打活血散等7個(gè)品種采用光釋光法開展了輻照殘留考察，結(jié)果各品種均存在部分批次高劑量輻照的問題。

活血止痛制劑與雷公藤多苷片還分別對(duì)塑化劑和殘留溶劑進(jìn)行考察，活血止痛制劑個(gè)別批次樣品囊殼中檢出少量鄰苯二甲酸二丁酯（DBP），但含量遠(yuǎn)低于限度。雷公藤多苷片個(gè)別批次檢出乙醇、三氯甲烷超標(biāo)的問題。

3.2  真實(shí)性相關(guān)

隨著國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)管力度的不斷加大，當(dāng)前市場(chǎng)上直接采用偽品替代正品使用的情況已得到有效遏制，但受經(jīng)濟(jì)利益驅(qū)使或同屬近緣種外觀性狀難以甄別導(dǎo)致?lián)絺螕诫s的現(xiàn)象還時(shí)有發(fā)生。2008—2021年18個(gè)品種中涉及真實(shí)性考察的處方飲片主要有大黃、乳香、牛黃、骨碎補(bǔ)、三七、薄荷、鐵絲威靈仙、關(guān)黃柏等。

牛黃消炎片和牛黃清胃丸等4個(gè)品種處方中含有大黃，鑒于市場(chǎng)上商品大黃中存在以偽品大黃摻偽的問題，研究利用其與正品大黃特征性成分的差異，以土大黃苷為指標(biāo)，研究并建立了相應(yīng)的土大黃苷檢測(cè)方法，包括TLC、HPLC檢查方法及LC-MS/MS 驗(yàn)證方法。結(jié)果牛黃消炎片和跌打活血散均有部分樣品檢出土大黃苷，牛黃清胃丸、舒筋定痛片樣品均未檢出土大黃苷。

乳香、沒藥和血竭等樹脂類藥材為進(jìn)口藥材，價(jià)格較貴。市場(chǎng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，乳香中常有用松香摻偽的現(xiàn)象，而松香主要含有松香酸，會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)。因此，以松香酸為松香摻偽問題的檢查指標(biāo)，采用TLC、HPLC檢查，并采用LC-MS聯(lián)用方法進(jìn)行驗(yàn)證，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已批復(fù)了中國(guó)食品藥品檢定研究院提出的乳香補(bǔ)充檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)項(xiàng)目（批準(zhǔn)件編號(hào)：2011005）?；钛雇瓷?、西黃丸、冠脈寧制劑、舒筋定痛片均有部分樣品中檢出松香酸成分。

牛黃（天然牛黃）為?？苿?dòng)物牛的膽結(jié)石，產(chǎn)量較低、藥源稀缺，屬名貴藥材。為緩解天然牛黃緊缺的問題，保證臨床用藥，自20世紀(jì)60年代起，我國(guó)陸續(xù)研制出人工牛黃、培植牛黃和體外培育牛黃，作為天然牛黃的代用品。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在“關(guān)于牛黃及其代用品使用問題的通知”（國(guó)食藥監(jiān)注【2004】21號(hào)）中，對(duì)牛黃的使用進(jìn)行了嚴(yán)格規(guī)定：“對(duì)于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中含牛黃的臨床急重癥用藥品和國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的含牛黃的新藥，可以將處方中的牛黃以培植牛黃、體外培育牛黃替代牛黃等量投料使用，但不得以人工牛黃代替”。西黃丸、牛黃鎮(zhèn)驚丸作為上述規(guī)定范圍內(nèi)的品種，處方中的牛黃可以采用天然牛黃或體外培育牛黃投料。西黃丸采用TLC、HPLC分析游離膽酸、結(jié)合膽酸和膽紅素成分，結(jié)果除1家企業(yè)部分樣品標(biāo)識(shí)的體外培育牛黃中未檢出膽酸外，其余樣品中的牛黃均與產(chǎn)品包裝中牛黃標(biāo)識(shí)類別一致。牛黃鎮(zhèn)驚丸采用HPLC，根據(jù)?；悄懰崤c膽酸峰面積的比例，以及是否檢出豬去氧膽酸為判斷依據(jù)對(duì)牛黃及代用品進(jìn)行鑒別，結(jié)果所用牛黃均與產(chǎn)品包裝中牛黃標(biāo)識(shí)類別相同。此外，牛黃清胃丸處方含人工牛黃，經(jīng)測(cè)定膽酸和豬去氧膽酸含量，結(jié)果僅個(gè)別批次低于擬定限度。

骨碎補(bǔ)為水龍骨科植物槲蕨Drynaria fortunei（Kunze）J. Sm.的干燥根莖，是風(fēng)濕病、骨關(guān)節(jié)病等病癥常用中藥。但由于近似種多、性狀相似、地方習(xí)用等原因，長(zhǎng)期存在骨碎補(bǔ)摻偽使用的問題，而骨碎補(bǔ)與其混淆品的化學(xué)成分差異較大，摻偽使用將導(dǎo)致骨碎補(bǔ)藥材及相關(guān)中成藥質(zhì)量不穩(wěn)定，影響用藥的安全性和有效性。三七傷藥片利用橙皮、香櫞等與骨碎補(bǔ)特征性成分的差異，以橙皮苷和新橙皮苷為指標(biāo)，研究并建立了橙皮苷和新橙皮苷的檢查方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)個(gè)別批樣品中檢出橙皮苷或新橙皮苷，表明相關(guān)批次產(chǎn)品的骨碎補(bǔ)藥材存在摻偽問題。舒筋定痛片采用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)分析，結(jié)果個(gè)別批次樣品中檢出新橙皮苷成分。

三七是五加科植物三七Panax notoginseng（ Brurk.） F. H. Chen的干燥根和根莖。由于三七莖葉資源豐富、價(jià)格便宜，曾在國(guó)家藥品抽驗(yàn)工作中發(fā)現(xiàn)某些企業(yè)存在以三七莖葉替代或部分替代三七投料的問題。因此，對(duì)處方中含有三七的活血止痛散、跌打活血散和骨刺片開展了三七莖葉摻偽研究。跌打活血散采用TLC、HPLC和實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)對(duì)三七進(jìn)行分析，結(jié)果均表明，個(gè)別批次樣品存在一定質(zhì)量問題?；钛雇瓷⒑凸谴唐瑯悠分芯礄z出三七莖葉指標(biāo)性成分人參皂苷Rb3。

薄荷為常用中藥材，是唇形科植物薄荷 Mentha haplocalyx Briq.的干燥地上部分，具有疏散風(fēng)熱、清利頭目等作用。其同屬植物留蘭香M. spicata Linn. 作為蔬菜和香料作物，在我國(guó)也有廣泛種植，是薄荷的一個(gè)常見偽品。兩者在化學(xué)成分上有一定的區(qū)別，香芹酮是留蘭香中的專屬性成分，可通過鑒別香芹酮判斷薄荷中是否混有留蘭香。牛黃鎮(zhèn)驚丸和牛黃清胃丸采用GC-MS技術(shù)，結(jié)果部分牛黃鎮(zhèn)驚丸樣品檢出香芹酮。牛黃清胃丸部分樣品中檢出微量香芹酮，峰面積低于擬定限度，整體表明制劑中使用的薄荷原料摻偽留蘭香的問題較小。

《中國(guó)藥典》2020年版（四部）“成方制劑中本版藥典未收載的藥材和飲片”中規(guī)定，鐵絲威靈仙為百合科植物短梗菝葜Smilax scobinicaulis C. H. Wright、鞘柄菝葜S. stans Maxim. 或華東菝葜S. siobold Miq. 的干燥根及根莖。由于鐵絲威靈仙藥材產(chǎn)量較少等原因，考慮可能存在以產(chǎn)量更高的威靈仙進(jìn)行摻偽使用的問題。鐵絲威靈仙與威靈仙分屬百合科和毛茛科植物，化學(xué)成分差異較大，摻偽使用將導(dǎo)致鐵絲威靈仙藥材及相關(guān)中成藥質(zhì)量不穩(wěn)定，影響用藥的安全性和有效性。因此，心腦靜片研究建立了以威靈仙偽品齊墩果酸為指標(biāo)性成分的HPLC，結(jié)果所有樣品均未檢出齊墩果酸。

黃柏、關(guān)黃柏分別為蕓香科植物黃皮樹Phellodendron  chinense  Schneid.和黃檗P. amurense Rupr.的干燥樹皮。長(zhǎng)期以來黃柏的價(jià)格高于關(guān)黃柏，且因其化學(xué)成分相似，市場(chǎng)上常有關(guān)黃柏冒充黃柏的情況。研究顯示，黃柏和關(guān)黃柏中均含有巴馬汀和小檗堿，但兩者峰面積比值差別顯著，黃柏中巴馬汀與小檗堿峰面積比值為0~0.026，關(guān)黃柏中巴馬汀與小檗堿峰面積比值為0.175~0.897。心腦靜片采用HPLC測(cè)定上述2個(gè)成分峰面積的比值，為0.001 9~0.017 6，結(jié)果符合文獻(xiàn)結(jié)論，未發(fā)現(xiàn)關(guān)黃柏?fù)絺螁栴}。

牛黃鎮(zhèn)靜丸中含有全蝎和僵蠶（炒）2味中藥，本研究針對(duì)動(dòng)物源性DNA的COⅠ基因采用PCR技術(shù)建立專屬性鑒別方法，結(jié)果所有樣品均可檢出全蝎和僵蠶。

此外，各品種輔料相關(guān)的真實(shí)性考察主要涉及蜂蜜，通常煉蜜作為相關(guān)品種賦形劑，處方占比高，但由于蜂蜜存在摻加蔗糖、轉(zhuǎn)化糖（果糖和葡萄糖）或使用飴糖（主要成分為麥芽糖）的情況，鑒于此，六味地黃丸（大蜜丸）研究建立了蔗糖、葡萄糖、果糖和麥芽糖的含量測(cè)定方法，結(jié)果部分樣品批次存在添加蔗糖或使用飴糖的問題。

綜合真實(shí)性研究結(jié)果，以近似種或含相同成分的藥材替代或摻偽處方藥材投料的現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，如樹脂類藥材摻松香問題，薄荷摻或混有留蘭香等問題。應(yīng)加強(qiáng)這方面的監(jiān)管力度，盡快研究建立補(bǔ)充檢驗(yàn)方法。

3.3  有效性

 中成藥處方不同，成分復(fù)雜多樣，以單一或某幾個(gè)指標(biāo)成分往往難以全面評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量，特別是對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)未涉及藥味的質(zhì)量評(píng)價(jià)。針對(duì)這一問題，有效性的考察旨在實(shí)現(xiàn)處方中多數(shù)藥味的鑒別與分析，方法主要涉及薄層色譜鑒別與多指標(biāo)成分含量測(cè)定（超/高效液相色譜-紫外/蒸發(fā)光散射檢測(cè)法（U/HPLC-UV/ELSD）、GC和LC-MS/MS）。整體研究結(jié)果顯示，薄層色譜法考察結(jié)果表明，相關(guān)藥味主要成分斑點(diǎn)均能檢出，但不同企業(yè)有的樣品薄層斑點(diǎn)的顏色深淺、大小不同，反映出企業(yè)間產(chǎn)品質(zhì)量存在一定差異，如活血止痛散中當(dāng)歸、乳香和冰片的薄層色譜鑒別，牛黃清心丸（局方）中冰片、人參、白芍和甘草的薄層鑒別，牛黃清胃丸中人工牛黃、大黃和冰片的薄層鑒別等。個(gè)別品種部分批次存在部分藥味未檢出的情況，如骨刺片中桂枝和威靈仙的薄層色譜鑒別。多指標(biāo)成分含量測(cè)定結(jié)果顯示，各品種檢測(cè)指標(biāo)不同，企業(yè)間樣品測(cè)定值存在較大差異，個(gè)別批次存在個(gè)別指標(biāo)成分含量異常偏低，甚至未檢出的情況，如個(gè)別企業(yè)骨刺片產(chǎn)品中芍藥苷、柚皮苷和延胡索乙素等指標(biāo)性成分存在含量極低或未檢出的情況，表明白芍、骨碎補(bǔ)和延胡索等飲片原料可能存在質(zhì)量和/或投料等方面的問題。需要特別指出的是，對(duì)于有效性的研究還進(jìn)行了一些有益嘗試，如舒筋定痛片和心腦靜片基于能被吸收的成分才是有效成分的理念，采用動(dòng)物模型開展了體內(nèi)吸收成分的研究，為有效性控制提供了數(shù)據(jù)支持。此外，雷公藤多苷片以脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的RAW267.4細(xì)胞為模型，從一氧化氮（NO）和分化抗原簇86（CD86）的表達(dá)等方面評(píng)價(jià)產(chǎn)品抗炎和免疫抑制活性。這些方法都為今后中成藥的質(zhì)量評(píng)價(jià)進(jìn)行了開拓性研究。以上研究表明，有效性問題主要表現(xiàn)在原料藥材的投料質(zhì)量和投料量問題上，這些都是影響中成藥質(zhì)量的關(guān)鍵因素。

3.4  均一性

中成藥質(zhì)量均一性的考察與評(píng)價(jià)主要采用指紋圖譜技術(shù)U/HPLC-UV/ELSD和GC）。綜合18個(gè)品種質(zhì)量分析報(bào)告，除應(yīng)用“中藥色譜指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)系統(tǒng)”（2004版、2012版）計(jì)算相似度外，還結(jié)合對(duì)照藥材和/或?qū)φ掌繁葘?duì)及LC-MS技術(shù)對(duì)色譜峰進(jìn)行藥味歸屬和/或成分指認(rèn)。各品種相似度研究結(jié)果表明，部分品種除個(gè)別企業(yè)批次外，整體相似度較高，提示不同企業(yè)間樣品整體質(zhì)量相對(duì)穩(wěn)定，如痰熱清注射液、牛黃鎮(zhèn)驚丸、牛黃清胃丸和心腦靜片等；多數(shù)品種不同企業(yè)間樣品相似度存在一定差異，同一企業(yè)內(nèi)產(chǎn)品間相似度高?？赡苁巧a(chǎn)工藝不統(tǒng)一等因素所致，如冠脈寧制劑、牛黃清心丸（局方）和雷公藤多苷片等；個(gè)別品種存在個(gè)別企業(yè)內(nèi)部產(chǎn)品批次間相似度差異較大，不同企業(yè)間產(chǎn)品相似度波動(dòng)更大的情況，表明中成藥質(zhì)量除受飲片投料影響外，還應(yīng)注意工藝問題，只有合理、穩(wěn)定的工藝才能生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定、均一的中成藥。

4、中成藥國(guó)家藥品抽檢工作亮點(diǎn)

4.1  標(biāo)準(zhǔn)完善與提高

一些中成藥品種由于受歷史客觀因素等限制，標(biāo)準(zhǔn)存在不完善或不夠統(tǒng)一的情況，通過上述18個(gè)品種國(guó)家藥品評(píng)價(jià)抽檢工作，大大促進(jìn)了部分相關(guān)品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一與完善，各品種均擬定了相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)修訂草案，部分品種擬定相關(guān)檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法。目前，已獲批補(bǔ)充檢驗(yàn)方法5項(xiàng)，包括牛黃消炎片中土大黃苷檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法（批準(zhǔn)件編號(hào)：2014001）、冠脈寧片中蘇丹紅Ⅰ和蘇丹紅Ⅳ檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法（批準(zhǔn)件編號(hào)：2014002）、跌打活血散中金橙Ⅱ檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法（批準(zhǔn)件編號(hào)：2014005）、牛黃消炎片中孔雀石綠檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法（批準(zhǔn)件編號(hào)：2014006）、舒筋定痛片中松香酸檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法（BJY202201）。上述標(biāo)準(zhǔn)完善相關(guān)工作成果為問題樣品的研判處理提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支持，并為藥品監(jiān)督管理部門提供了堅(jiān)實(shí)的執(zhí)法依據(jù)。

4.2  中成藥質(zhì)量評(píng)價(jià)創(chuàng)新模式——中藥對(duì)照制劑

綜合歷年國(guó)家藥品抽檢結(jié)果，標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格率高，而探索性研究能發(fā)現(xiàn)諸多質(zhì)量問題，提示現(xiàn)有質(zhì)量控制在反映藥品質(zhì)量?jī)?yōu)劣方面存在較大局限性。近年來，借助國(guó)家藥品評(píng)價(jià)抽檢平臺(tái)，本課題組也在不斷嘗試引入更加契合中成藥特點(diǎn)、真實(shí)全面反映產(chǎn)品質(zhì)量的創(chuàng)新評(píng)價(jià)模式。因此，以牛黃清胃丸為研究對(duì)象，首次引入中藥對(duì)照制劑這一新的中藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)形式及等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的概念，以中藥飲片和制劑的風(fēng)險(xiǎn)為導(dǎo)向，對(duì)產(chǎn)品安全性、真實(shí)性、有效性、均一性和穩(wěn)定性等方面開展深入研究，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品全處方控制的同時(shí)，對(duì)市場(chǎng)流通藥品進(jìn)行全面的質(zhì)量評(píng)價(jià)與比對(duì)，為中成藥質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)模式的創(chuàng)新與發(fā)展做出了積極表率。

4.3  基于體內(nèi)外活性/毒性的安全性與有效性研究

中藥安全性與有效性的研究與質(zhì)量控制一直備受關(guān)注，長(zhǎng)期以來的唯成分論局限性日益凸顯。鑒于此，近年來本課題組選擇舒筋定痛片等品種，分別進(jìn)行了基于體內(nèi)吸收的有效成分的研究、基于斑馬魚模式動(dòng)物的急性毒性研究及細(xì)胞活性與毒性的測(cè)試研究等有效性和安全性研究，為中成藥的質(zhì)量評(píng)價(jià)做了有益探索與嘗試。

5、中成藥國(guó)家藥品抽檢工作思考與建議

5.1  標(biāo)準(zhǔn)制修訂

國(guó)家藥品抽檢工作是基于全國(guó)范圍內(nèi)的廣泛抽樣，樣品代表性好。同時(shí)，探索性研究在針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)問題的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了進(jìn)一步有關(guān)安全性、有效性、均一性的深入研究，包括方法的建立與優(yōu)化、方法學(xué)驗(yàn)證等，積累了龐大的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，與標(biāo)準(zhǔn)制訂、修訂工作緊密相關(guān)。因此，建議進(jìn)一步搭建國(guó)家藥品抽檢與標(biāo)準(zhǔn)提高之間的快速通道，以更好地將這些數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化應(yīng)用，促進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)提升。 

5.2  專項(xiàng)治理

綜合18個(gè)中成藥品種的質(zhì)量分析報(bào)告，可以歸納出一些共性問題，如重金屬與有害元素、摻偽、染色等，這些問題主要來源于中藥飲片。因此，建議以專項(xiàng)研究形式對(duì)重點(diǎn)問題/中藥飲片進(jìn)行延續(xù)性研究，有利于以點(diǎn)帶面地解決相關(guān)問題。只有源頭上保證藥材、飲片質(zhì)量，同時(shí)結(jié)合嚴(yán)格的生產(chǎn)過程控制，才能切實(shí)保證中成藥質(zhì)量的安全與有效。

5.3  監(jiān)管措施

中成藥質(zhì)量直接關(guān)系到人民用藥的安全性與有效性。近年來，受中藥資源緊缺等各種因素影響，中藥出現(xiàn)了一些摻偽使假、偷工減料等問題，既影響到中成藥的質(zhì)量，也給國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門提出了挑戰(zhàn)。從歷年中成藥國(guó)家藥品抽檢工作報(bào)告分析，一些非法染色、部分藥材摻偽使假問題，隨著國(guó)家監(jiān)管力度的不斷加大，已然取得良好的治理效果，但個(gè)別突出質(zhì)量問題還較為明顯，仍需重視。藥品監(jiān)督管理部門對(duì)于國(guó)家藥品評(píng)價(jià)抽檢工作中發(fā)現(xiàn)的問題樣品都及時(shí)組織研判，一經(jīng)查實(shí)，及時(shí)處理。今后對(duì)于可能出現(xiàn)的藥品質(zhì)量問題，除國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門實(shí)行有效的監(jiān)管之外，還要充分發(fā)揮生產(chǎn)者的主體責(zé)任，共同推進(jìn)中成藥質(zhì)量的不斷提高，以更好地保障人民用藥安全與有效。

參考文獻(xiàn)略

引用格式：劉靜,劉燕,鄭笑為,汪祺,聶黎行,何軼,胡曉茹,何風(fēng)艷,王亞丹,魯靜,戴忠,馬雙成.基于2008—2021年國(guó)家藥品抽檢的18種中成藥質(zhì)量分析[J/OL].中國(guó)現(xiàn)代中藥:1-13[2022-08-03].DOI:10.13313/j.issn.1673-4890.20220527001.

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