重磅解讀！國家最高層發(fā)令：制定中成藥GMP，“殺死”小散亂，提振中藥產(chǎn)品質(zhì)量的狠招來了！

       被行業(yè)認(rèn)為是鼓勵中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的超重磅政策《中醫(yī)藥振興發(fā)展重大工程實(shí)施方案》，再次看到國家“扶起”中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的決心，但是文件中出人意料地提及要制定中成藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，被醫(yī)藥人聞到了“微妙”且“振奮”的信號。

       蔣秦在中藥領(lǐng)域從業(yè)近20年，他第一時間就發(fā)現(xiàn)了《中醫(yī)藥振興發(fā)展重大工程實(shí)施方案》中寫到，作為中成藥綜合評價體系建設(shè)的配套政策，“國務(wù)院有關(guān)部門制定中成藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”這句話。

       直覺告訴他，這對中成藥企業(yè)而言，是件天大的事情，因?yàn)?ldquo;眾所周知，中成藥企業(yè)在生產(chǎn)中，確實(shí)存在眾多不足以為外人道的‘小機(jī)密’。”但同時，他認(rèn)為僅憑一句話，還不足以完全判斷出國家對此的推進(jìn)時間表及力度。

       不過，在E藥經(jīng)理人采訪的產(chǎn)業(yè)人士及業(yè)內(nèi)專家則表現(xiàn)出不同程度的期待。事實(shí)上，早在上世紀(jì)90年代，中藥是否要單獨(dú)制定生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（以下簡稱“中藥GMP”）就曾在產(chǎn)業(yè)界歷經(jīng)過一次大討論。但彼時醫(yī)藥行業(yè)的主要矛盾是充足的藥物供給與日益提升的患者對藥物需求上，嚴(yán)格、規(guī)范化的生產(chǎn)質(zhì)量管理，并沒有列入到重要的議事日程，尤其是符合中藥特點(diǎn)的生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范，更是如此。

       自2019年10月全國中醫(yī)藥大會召開以來，國家陸續(xù)發(fā)布了一系列鼓勵中藥發(fā)展的相關(guān)政策，如《中藥注冊分類及申報資料要求》和《國家藥監(jiān)局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》等，為中藥行業(yè)的發(fā)展注入了新動力。特別是在《“十四五"國家藥品安全及促進(jìn)高質(zhì)量發(fā)展規(guī)劃》和《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的發(fā)布后，政府更加有意識地重視中藥制劑的高質(zhì)量發(fā)展。

       此時再重提制定中成藥GMP既有產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)，也有政策土壤。

消失的GMP認(rèn)證，持續(xù)的生產(chǎn)質(zhì)量困境

       曾經(jīng)被醫(yī)藥人視為企業(yè)“生死之役”的GMP認(rèn)證，雖然在新版《藥品管理法》實(shí)施后，開始淡出產(chǎn)業(yè)人討論的語境，但其余威尚在，這也是現(xiàn)如今產(chǎn)業(yè)界關(guān)注中成藥GMP的原因所在。

       彼時，產(chǎn)業(yè)界提到GMP認(rèn)證，通常與“勞民傷財耗精力”畫等號。對很多藥企而言，GMP工作集中在認(rèn)證前半年甚至前三個月。在這段時間內(nèi)，員工們不得不加班加點(diǎn)地修訂或制定文件、進(jìn)行驗(yàn)證、撰寫報告、填寫記錄，以及規(guī)范現(xiàn)場各種標(biāo)識等。這種突擊式的GMP實(shí)施方式，不能有效地保證產(chǎn)品質(zhì)量，反而可能帶來更多更大的風(fēng)險。

       也正因如此，很多人對GMP的認(rèn)知就是無休止的文件編制、繁瑣的驗(yàn)證工作、無盡的記錄填寫以及令人不知所措的風(fēng)險評估。由于人員數(shù)量、能力和財力等各種原因限制，有的企業(yè)只能通過“編造”的方式來完成大部分的驗(yàn)證和風(fēng)險評估工作，甚至編造文件內(nèi)容和主要記錄，而非按規(guī)定制定和填寫。
事實(shí)上，在新版《藥品管理法》發(fā)布前，產(chǎn)業(yè)界已經(jīng)經(jīng)歷過幾輪關(guān)于取消GMP認(rèn)證的討論，當(dāng)時產(chǎn)業(yè)界一致的認(rèn)知和共識是，取消GMP每5年一認(rèn)證的方式，即由靜態(tài)的節(jié)點(diǎn)式監(jiān)管調(diào)整為動態(tài)和全過程的監(jiān)管。這符合彼時監(jiān)管理念中簡政放權(quán)的語境，同時也讓GMP理念，落實(shí)到藥企持續(xù)且連續(xù)進(jìn)行的生產(chǎn)中。

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       動態(tài)監(jiān)管、飛行檢查，確實(shí)會對不規(guī)范生產(chǎn)的企業(yè)構(gòu)成巨大的震懾力。僅在2017年，中成藥生產(chǎn)企業(yè)就占了全部57次飛行檢查的49%，其中21家企業(yè)因?yàn)樯a(chǎn)中成藥或中藥飲片的過程不符合相關(guān)規(guī)定而被收回GMP證書，占比超過55%。

       但即使如此，在實(shí)際生產(chǎn)中，中成藥企業(yè)仍存在諸多不規(guī)范的問題。例如企業(yè)會將處方中部分應(yīng)該提取的中藥材不按照工藝規(guī)程進(jìn)行提取、物料存放混亂、存儲環(huán)境不符合要求、不按處方投料（尤其是含細(xì)貴中藥材的中成藥產(chǎn)品）等。
癥結(jié)在哪里？

       “現(xiàn)行版的GMP是用西藥的觀點(diǎn)和眼光去監(jiān)督和管理中藥，并沒有針對中藥的生產(chǎn)特點(diǎn)，因此就產(chǎn)生出很多的不協(xié)調(diào)或者矛盾的地方。”一位中藥領(lǐng)域GMP專家以批次概念“中化”為例，討論了原料的均一性問題。行業(yè)內(nèi)通常把同時到貨或一大車中藥材作為一個批次，但實(shí)際上，這些藥材極大可能來自于不同的農(nóng)戶，不同的行政區(qū)，甚至不同的采收季節(jié)，這本身就造成了批內(nèi)不均一問題。

用符合中藥特點(diǎn)的質(zhì)量管理規(guī)范生產(chǎn)中藥

       2020年9月28日，《中藥注冊分類及申報資料要求》正式發(fā)布，該文件不止將中藥注冊分類按照中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、同名同方藥等進(jìn)行分類，還在綜合此前各方討論的基礎(chǔ)上，為中藥新藥的發(fā)展定準(zhǔn)了基調(diào)。

       一方面充分考慮中藥的產(chǎn)品特性，不再僅以物質(zhì)基礎(chǔ)作為劃分注冊類別的依據(jù)，支持基于中醫(yī)藥理論和中醫(yī)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)評價中藥的有效性。
另一方面，要求建立中藥資源評估機(jī)制，強(qiáng)化中藥研制全過程的質(zhì)量控制。眾所周知，中藥尤其是中藥復(fù)方制劑本身就是一個多成份的復(fù)雜體系，其質(zhì)量控制，源頭抓中藥材，研發(fā)抓臨床需求，生產(chǎn)嚴(yán)控流程管理。

       但如何在現(xiàn)有GMP基礎(chǔ)上，形成一套承接新時期中藥產(chǎn)品的中成藥GMP，可能是接下來該項(xiàng)政策制定中的難點(diǎn)。

       2023年1月，陜西省藥品和疫苗檢查中心魏引平、閆花麗在《中國藥事》發(fā)表了一篇“從高質(zhì)量發(fā)展談中藥制劑原料的監(jiān)管”的文章，其中提到現(xiàn)行GMP沒有完全對焦于中藥制劑的主要矛盾，對高質(zhì)量發(fā)展的關(guān)注遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。目前的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要是以化學(xué)藥物和天然藥物為參考，建立了以某種有效成分、活性成分或指標(biāo)成分為指標(biāo)的定性和定量質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)模式。然而，這種標(biāo)準(zhǔn)模式也導(dǎo)致了企業(yè)只注重生產(chǎn)結(jié)果，而忽視了按照工藝規(guī)程生產(chǎn)和按處方投料等程序，從而滋生了投機(jī)倒把等不良行為。

       盡管現(xiàn)行GMP強(qiáng)調(diào)了藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但實(shí)際上它并未有效地引導(dǎo)企業(yè)。造成的局面是，中成藥企業(yè)感到非常無奈，認(rèn)為監(jiān)管部門沒有抓住關(guān)鍵點(diǎn)，而監(jiān)管部門又認(rèn)為企業(yè)沒有按照GMP生產(chǎn)，存在質(zhì)量安全隱患。

       以中藥材質(zhì)量管理為例。受氣溫、雨水、光照、蟲害影響的由農(nóng)戶生產(chǎn)的中藥材，一旦被企業(yè)采購入庫，就列入到GMP管理序列。以枸杞為例，檢測過程正確，但枸杞量大、粒小，難免有魚目混珠。“如果藥監(jiān)飛行檢查時認(rèn)為不合格，有可能會被質(zhì)疑是否遵循了GMP。”一家中藥企業(yè)生產(chǎn)人員說到此處，稍顯委屈。

       “類似的情況，原因既不是GMP的錯，也不是藥監(jiān)系統(tǒng)太嚴(yán)格，企業(yè)偷奸?；赡苡校嗍枪芾矸椒ê褪侄尾环现谐伤幧a(chǎn)的行業(yè)邏輯”，上述專家表示。

       此外，還有檢查員能力，這是從GMP認(rèn)證開始一直被產(chǎn)業(yè)界所討論的問題。“最怕GMP檢查員‘死扣’GMP條文的字面意思或者按照個人的想法要求企業(yè)”，一家制藥企業(yè)的QC表示，在實(shí)際工作中，有時候檢查員會要求企業(yè)做出“不切實(shí)際”的改進(jìn)，企業(yè)不得不在后續(xù)的GMP實(shí)施過程中生搬硬套條文以滿足檢查需要，最終結(jié)果是，“GMP實(shí)施和企業(yè)日常管理工作脫節(jié)，大大削減了GMP在企業(yè)中的實(shí)際運(yùn)用”。

       GMP的實(shí)施需要企業(yè)內(nèi)部人員、監(jiān)管人員和第三方服務(wù)人員形成共同的GMP實(shí)施目標(biāo)，并提供具體的可操作的工作內(nèi)容。一個中所周知的道理是“藥品質(zhì)量是在生產(chǎn)過程中形成的，而不是檢驗(yàn)出來的”，但在現(xiàn)有的生產(chǎn)中，真實(shí)情況則是倒過來的。

       以上所有問題，產(chǎn)業(yè)界寄希望通過制定中成藥GMP得到改善。但任何監(jiān)管手段，背后折射出來的都是監(jiān)管理念以及企業(yè)所處現(xiàn)實(shí)狀態(tài)的結(jié)合，企業(yè)的生產(chǎn)經(jīng)營需要政策指引，更需要的是產(chǎn)業(yè)自律。
（應(yīng)受訪者要求，蔣秦為化名）

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