權(quán)威解讀 | 中藥注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求與以往相比有哪些變化？

       關(guān)于中藥注冊(cè)分類(lèi)的改革，最早見(jiàn)于2015年8月18日國(guó)務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》，要求依據(jù)物質(zhì)基礎(chǔ)的原創(chuàng)性和新穎性，將藥品分為新藥和仿制藥，并將新藥分為創(chuàng)新藥和改良型新藥。

　　2017年10月8日，中共中央辦公廳和國(guó)務(wù)院辦公廳出臺(tái)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》，其中，第十三條規(guī)定“建立完善符合中藥特點(diǎn)的注冊(cè)管理制度和技術(shù)評(píng)價(jià)體系，處理好保持中藥傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)與現(xiàn)代藥品研發(fā)要求的關(guān)系”，該文件明確了中藥注冊(cè)分類(lèi)的大方向，即“中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、經(jīng)典名方類(lèi)中藥和天然藥”。2019年8月26日，新修訂的《藥品管理法》經(jīng)第十三屆全國(guó)人大常委會(huì)第十二次會(huì)議審議通過(guò)，正式將中藥注冊(cè)分類(lèi)改革為中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、同名同方藥等。

　　2020年3月30日，國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局公布新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》。、

　　新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》的內(nèi)容變化重點(diǎn)為藥品注冊(cè)分類(lèi)的變化，在框架上亦去掉了相關(guān)附件，并明確后期將以配套文件的形式陸續(xù)發(fā)布。2020年9月28日，中藥注冊(cè)分類(lèi)的配套文件《中藥注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》正式發(fā)布，其中，將中藥注冊(cè)分類(lèi)按照中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、同名同方藥等進(jìn)行分類(lèi)，并細(xì)化申報(bào)資料要求。

新注冊(cè)分類(lèi)充分體現(xiàn)中藥研發(fā)規(guī)律　堅(jiān)持傳承與創(chuàng)新并重

　　新注冊(cè)分類(lèi)充分體現(xiàn)了中藥的研發(fā)規(guī)律，突出了中藥特色，強(qiáng)調(diào)傳承與創(chuàng)新并重，守正是根基，創(chuàng)新謀發(fā)展。

　　一是考慮到中藥注冊(cè)藥品的產(chǎn)品特性、創(chuàng)新程度和審評(píng)管理需要，淡化原注冊(cè)分類(lèi)管理中“有效成份”和“有效部位”含量要求，不再僅以物質(zhì)基礎(chǔ)作為劃分注冊(cè)類(lèi)別的依據(jù)，而是支持基于中醫(yī)藥理論和中醫(yī)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)評(píng)價(jià)中藥的有效性。

　　在新注冊(cè)分類(lèi)中，中藥創(chuàng)新藥類(lèi)別不完全等同2007版《藥品注冊(cè)管理辦法》中的第1、2、4、5、6.1類(lèi)新藥。原中藥創(chuàng)新藥是指未在國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)及國(guó)家中醫(yī)藥主管部門(mén)發(fā)布的《古代經(jīng)典名方目錄》中收載，具有臨床價(jià)值，且未在境外上市的中藥新處方制劑類(lèi)別。新的中藥創(chuàng)新藥分類(lèi)以突出療效新為特色，重視臨床價(jià)值評(píng)估，注重滿(mǎn)足尚未滿(mǎn)足的臨床需求，并與以往僅要求在國(guó)內(nèi)未上市的要求不同，應(yīng)達(dá)到國(guó)內(nèi)外均為新藥的要求。

　　在新注冊(cè)分類(lèi)中，改良型新藥對(duì)應(yīng)2007版《藥品注冊(cè)管理辦法》中的第7、8類(lèi)新藥，但同時(shí)也拓寬了改良型新藥范疇，其中有一細(xì)化分類(lèi)為“中藥增加功能主治”，即“中藥增加功能主治”的申報(bào)路徑由原來(lái)的補(bǔ)充申請(qǐng)改為納入新藥申報(bào)范疇，以鼓勵(lì)藥品上市許可持有人對(duì)已上市中藥臨床治療潛力的進(jìn)一步挖掘，基于臨床需要開(kāi)發(fā)新適應(yīng)證，鼓勵(lì)醫(yī)藥企業(yè)通過(guò)二次開(kāi)發(fā)對(duì)已上市中藥進(jìn)行深入的研究，做到“老藥新用”。此外，已上市中藥生產(chǎn)工藝等改變引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用明顯改變的情形也按照改良型新藥管理，鼓勵(lì)持有人對(duì)已上市中藥深入開(kāi)展研究，優(yōu)化生產(chǎn)工藝，進(jìn)一步提升產(chǎn)品質(zhì)量，增加臨床應(yīng)用價(jià)值。

　　為鼓勵(lì)業(yè)界加強(qiáng)古典醫(yī)籍精華的梳理和挖掘，進(jìn)一步發(fā)揮中醫(yī)藥原創(chuàng)優(yōu)勢(shì)，促進(jìn)古代經(jīng)典名方向中藥新藥轉(zhuǎn)化，新注冊(cè)分類(lèi)將“古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑”單獨(dú)作為一個(gè)注冊(cè)分類(lèi)，即第三類(lèi)。該類(lèi)別主要對(duì)應(yīng)2007版《藥品注冊(cè)管理辦法》中的第6.1類(lèi)新藥，并見(jiàn)于2008年發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定的通知》。此次的新注冊(cè)分類(lèi)豐富了第三類(lèi)“古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑”的范圍，將其細(xì)分為“3.1 按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑”（以下簡(jiǎn)稱(chēng)3.1類(lèi)）及“3.2 其他來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑”（以下簡(jiǎn)稱(chēng)3.2類(lèi)）。3.2類(lèi)包括未按古代經(jīng)典名方目錄管理的古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑和基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復(fù)方制劑。同時(shí)，該注冊(cè)分類(lèi)的藥品，可豁免臨床直接提出上市許可申請(qǐng)，大大縮短了新藥研發(fā)上市的時(shí)間，對(duì)醫(yī)藥企業(yè)及廣大患者都是一項(xiàng)利好政策。

　　此外，新注冊(cè)分類(lèi)中也明確了“同名同方藥”的內(nèi)涵，強(qiáng)調(diào)同名同方藥不能簡(jiǎn)單理解為原仿制藥的概念。要求申請(qǐng)注冊(cè)的同名同方藥需在通用名稱(chēng)、處方、劑型、功能主治、用法及日用飲片量與同名同方已上市中藥相同的前提下，保證其安全性、有效性、質(zhì)量可控性不低于同名同方已上市中藥。

　　二是堅(jiān)持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，改革、完善審評(píng)證據(jù)體系，強(qiáng)調(diào)整體觀(guān)，彰顯中醫(yī)藥特色，確保中藥姓“中”。 強(qiáng)調(diào)以臨床為導(dǎo)向既是中醫(yī)一貫的實(shí)踐特色，也是中藥創(chuàng)新的方向，應(yīng)當(dāng)始終堅(jiān)持，并貫徹到中藥優(yōu)先審評(píng)的監(jiān)管決策中，貫穿到中醫(yī)藥理論-中藥人用經(jīng)驗(yàn)-臨床試驗(yàn)相結(jié)合的審評(píng)證據(jù)構(gòu)建當(dāng)中，落實(shí)到中藥的臨床價(jià)值評(píng)估中。

　　三是要求建立中藥資源評(píng)估機(jī)制，強(qiáng)化中藥研制全過(guò)程的質(zhì)量控制。中藥是多成份復(fù)雜體系，其質(zhì)量控制要從源頭抓起，并在生產(chǎn)各環(huán)節(jié)嚴(yán)格管控，最后進(jìn)行終端檢驗(yàn)，產(chǎn)品合格后方可上市。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定，一方面要多采用整體質(zhì)控方法，另一方面，質(zhì)量控制的指標(biāo)要關(guān)注與臨床安全、有效性的關(guān)聯(lián)。

申報(bào)資料要求充分借鑒國(guó)際監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)　突出中藥研發(fā)邏輯和特點(diǎn)

　　本版申報(bào)資料要求主要借鑒了人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)通用技術(shù)文件（ICH M4）的相關(guān)理念，將中藥研發(fā)所需的各項(xiàng)研究資料模塊化，同時(shí)突出中藥研發(fā)邏輯和特點(diǎn)，為將來(lái)中藥注冊(cè)電子化申報(bào)奠定基礎(chǔ)。

　　與2007年版《藥品注冊(cè)管理辦法》中附件1要求相比，該版申報(bào)資料要求的每一項(xiàng)資料均有詳細(xì)的項(xiàng)目號(hào)撰寫(xiě)要求，每一個(gè)項(xiàng)目號(hào)的撰寫(xiě)內(nèi)容也均已列出，要求更詳細(xì)具體，更利于申報(bào)資料的規(guī)范化管理。另外該版申報(bào)資料要求指出，若無(wú)相關(guān)信息或研究資料，項(xiàng)目編號(hào)和名稱(chēng)也應(yīng)保留，可在項(xiàng)下注明“無(wú)相關(guān)研究?jī)?nèi)容”或“不適用”。

　　整體而言，該版申報(bào)資料要求主要分為5大模塊，分別是行政文件和藥品信息、概要、藥學(xué)研究資料、藥理毒理研究資料、臨床研究資料。

　　其中，模塊一“行政文件和藥品信息”為新增模塊，該部分內(nèi)容主要借鑒了化藥、生物制品申報(bào)資料要求M4模塊一相關(guān)內(nèi)容，同時(shí)考慮到中藥自身特點(diǎn)，對(duì)部分內(nèi)容進(jìn)行了調(diào)整和完善，主要要求提供資質(zhì)、證明性文件、研發(fā)相關(guān)表單等資料，對(duì)應(yīng)2007年版《藥品注冊(cè)管理辦法》中附件1的2號(hào)資料及各項(xiàng)資料中的資質(zhì)等內(nèi)容。另外，還增加了申請(qǐng)狀態(tài)、加快上市注冊(cè)程序申請(qǐng)、溝通交流會(huì)議、臨床試驗(yàn)過(guò)程管理信息、藥物警戒與風(fēng)險(xiǎn)管理、上市后研究等項(xiàng)目要求。

　　模塊二“概要”主要對(duì)應(yīng)2007年版《藥品注冊(cè)管理辦法》中附件1的1、4、7、19、29號(hào)資料，為各研發(fā)模塊的綜述部分，是針對(duì)中藥研發(fā)立題目的與依據(jù)、主要研究結(jié)果的總結(jié)、綜合分析與評(píng)價(jià)等方面，對(duì)申報(bào)資料格式與內(nèi)容進(jìn)行規(guī)范并做出一般性要求。該資料是對(duì)藥學(xué)、藥理毒理和臨床研究資料的進(jìn)一步總結(jié)和提煉，強(qiáng)調(diào)對(duì)各項(xiàng)研究結(jié)果及其相互聯(lián)系的綜合分析與評(píng)價(jià)。其中，藥學(xué)部分新增資源評(píng)估總結(jié)，臨床部分新增人用經(jīng)驗(yàn)和臨床價(jià)值評(píng)估的總結(jié)。

　　模塊三“藥學(xué)研究資料”主要對(duì)應(yīng)2007年版《藥品注冊(cè)管理辦法》中附件1的8-18號(hào)資料。與上一版相比，新版申報(bào)資料要求單獨(dú)設(shè)立了處方藥味及藥材資源評(píng)估、飲片炮制章節(jié)，引導(dǎo)申請(qǐng)人關(guān)注藥材/飲片質(zhì)量和可追溯性，關(guān)注藥材資源的可持續(xù)利用。另外，還專(zhuān)門(mén)設(shè)立“3.3.6試驗(yàn)用樣品制備情況”版塊。

　　模塊四“藥理毒理研究資料”主要對(duì)應(yīng)2007年版《藥品注冊(cè)管理辦法》中附件1的20-28號(hào)資料，同時(shí)將原來(lái)的21-27號(hào)資料均糅合在“4.3 毒理學(xué)研究資料”中，為一項(xiàng)資料。該部分內(nèi)容遵循中藥研發(fā)規(guī)律，根據(jù)中醫(yī)藥特點(diǎn)，結(jié)合處方來(lái)源及組成、臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)、制備工藝等，基于已有資料的可參考性、安全性風(fēng)險(xiǎn)的大小，確定所需進(jìn)行的藥理毒理研究。

　　模塊五“臨床研究資料”按照不同的注冊(cè)分類(lèi)進(jìn)行撰寫(xiě)要求，延續(xù)了2007年《藥品注冊(cè)管理辦法》附件1臨床相關(guān)申報(bào)資料要求，突出強(qiáng)調(diào)“人用經(jīng)驗(yàn)”對(duì)于中藥研發(fā)的支持作用。每個(gè)注冊(cè)分類(lèi)項(xiàng)下均將“人用經(jīng)驗(yàn)”相關(guān)內(nèi)容作為一項(xiàng)單獨(dú)列出，并要求申請(qǐng)人基于臨床價(jià)值評(píng)估，結(jié)合中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，對(duì)擬定功能主治的支持情況進(jìn)行評(píng)估。另外，該模塊針對(duì)臨床試驗(yàn)期間的變更，明確了資料要求，并強(qiáng)調(diào)申請(qǐng)人需對(duì)已有人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析整理，為變更提供依據(jù)。

　　通過(guò)分析可以看出，新的中藥注冊(cè)分類(lèi)和申報(bào)研究資料，符合中藥研發(fā)工作實(shí)際，充分尊重中醫(yī)藥規(guī)律，并借鑒國(guó)際監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)。在新的中藥注冊(cè)政策的支持下，中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展有望迎來(lái)新的春天。（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 劉建勛）

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