藥品上市許可持有人變更前后的工作流程

　　在2021年本人辦理了幾個品種藥品上市許可持有人(以下簡稱為：持有人)的變更，在此處給大家分享一些本人整理和總結(jié)的具體申報的流程以及心得體會，如有不當(dāng)之處，還望批評指正。

　　持有人的變更，涉及到品種持有人的轉(zhuǎn)讓方(以下簡稱為：轉(zhuǎn)讓方)和品種持有人的受讓方(以下簡稱為：受讓方)。持有人變更的流程，大致可分為以下四個階段：

　　01

　　第一階段：藥品上市許可持有人品種的篩選與確認

　　第一步：品種的篩選

　　企業(yè)在篩選品種時，要綜合考慮該品種生產(chǎn)銷售和資料保存的情況，根據(jù)挑選的優(yōu)先級，品種可大致分為以下幾種情況：

　　1、正常生產(chǎn)銷售，歷史注冊、補充申請資料保存完整的品種;

　　2、5年內(nèi)/上個注冊周期內(nèi)有生產(chǎn)過，并且有保存批生產(chǎn)記錄、做過穩(wěn)定性考察;歷史注冊、補充申請資料保存完整的品種;

　　3、上個注冊周期內(nèi)未生產(chǎn)過，再注冊批件有備注常年未生產(chǎn)，轉(zhuǎn)讓方還有恢復(fù)生產(chǎn)的能力;歷史注冊、補充申請資料保存完整的品種;

　　4、上個注冊周期內(nèi)未生產(chǎn)過，再注冊批件有備注常年未生產(chǎn)，轉(zhuǎn)讓方無恢復(fù)生產(chǎn)的能力;歷史注冊、補充申請資料保存完整的品種;

　　5、上個注冊周期內(nèi)未生產(chǎn)過，再注冊批件有備注常年未生產(chǎn)，轉(zhuǎn)讓方無恢復(fù)生產(chǎn)的能力;歷史注冊、補充申請資料保存不完整的品種。

　　在挑選時，盡量選擇正常生產(chǎn)銷售，歷史注冊、補充申請資料保存完整的品種，這樣在后續(xù)申報持有人變更和生產(chǎn)場地變更時可以避免許多不必要的麻煩。

　　第二步：持有人轉(zhuǎn)讓合同的簽署

　　在確認轉(zhuǎn)讓的品種后，與轉(zhuǎn)讓雙方需簽署《藥品上市許可持有人轉(zhuǎn)讓協(xié)議》，在申報持有人變更時需要提供一份此協(xié)議的原件。

　　02

　　第二階段：取得相應(yīng)生產(chǎn)范圍的藥品生產(chǎn)許可證

　　此階段需要由轉(zhuǎn)讓方在其所在省局辦理受托生產(chǎn)，獲得省局下發(fā)的同意受托生產(chǎn)的意見后，才能在受讓方所在省局辦理委托生產(chǎn)。

　　第一步：轉(zhuǎn)讓方辦理受托生產(chǎn)

　　轉(zhuǎn)讓方在所在地省局辦理《藥品生產(chǎn)許可證》接受委托生產(chǎn)(生產(chǎn)許可事項變更)。需要提供的申報資料如下：

　　1、藥品生產(chǎn)許可證申請表;

　　2、基本情況，包括企業(yè)名稱、擬生產(chǎn)品種、劑型、工藝及生產(chǎn)能力(含儲備產(chǎn)能);

　　3、企業(yè)的場地、周邊環(huán)境、基礎(chǔ)設(shè)施、設(shè)備等條件說明以及投資規(guī)模等情況說明;

　　4、營業(yè)執(zhí)照(申請人不需要提交，監(jiān)管部門自行查詢);

　　5、組織機構(gòu)圖(注明各部門的職責(zé)及相互關(guān)系、部門負責(zé)人);

　　6、法定代表人、企業(yè)負責(zé)人、生產(chǎn)負責(zé)人、質(zhì)量負責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人及部門負責(zé)人簡歷、學(xué)歷、職稱證書和身份證(護照)復(fù)印件;依法經(jīng)過資格認定的藥學(xué)及相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員、工程技術(shù)人員、技術(shù)工人登記表，并標明所在部門及崗位;高級、中級、初級技術(shù)人員的比例情況表;

　　7、周邊環(huán)境圖、總平面布置圖、倉儲平面布置圖、質(zhì)量檢.驗場所平面布置圖;

　　8、生產(chǎn)工藝布局平面圖(包括更衣室、盥洗間、人流和物流通道、氣閘等，并標明人、物流向和空氣潔凈度等級)，空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)、回風(fēng)、排風(fēng)平面布置圖，工藝設(shè)備平面布置圖;

　　9、擬接受委托生產(chǎn)的范圍、劑型、品種、質(zhì)量標準及依據(jù);

　　10、擬接受委托生產(chǎn)劑型及品種的工藝流程圖，并注明主要質(zhì)量控制點與項目、擬共線生產(chǎn)情況;

　　11、空氣凈化系統(tǒng)、制水系統(tǒng)、主要設(shè)備確認或驗證概況;生產(chǎn)、檢驗儀器、儀表、衡器校驗情況;

　　12、主要生產(chǎn)設(shè)備及檢驗儀器目錄;

　　13、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理主要文件目錄;

　　14、藥品出廠放行規(guī)程;

　　15、委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議;

　　16、申請材料全部內(nèi)容真實性承諾書;

　　17、凡申請企業(yè)申報材料時，申請人不是法定代表人或負責(zé)人本人，企業(yè)應(yīng)當(dāng)提交《授權(quán)委托書》;

　　18、按申請材料順序制作目錄。

　　資料來源：國家藥監(jiān)局關(guān)于實施新修訂 《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》 有關(guān)事項的公告(2020年 第47號)——附件：1.藥品生產(chǎn)許可證申請材料清單

　　此項資料可根據(jù)轉(zhuǎn)讓方省局的具體要求稍作變動。

　　▲「圖1：轉(zhuǎn)讓方所在地省局獲批生產(chǎn)許可證」

　　第二步：受讓方辦理委托生產(chǎn)

　　此處可根據(jù)是否具有《藥品生產(chǎn)許可證》，將受讓方的分為兩種情況：

　　情況一：受讓方為“自行生產(chǎn)的制藥企業(yè)型持有人”，申請變更。

　　在原藥品生產(chǎn)許可證(自行生產(chǎn)，A證)基礎(chǔ)上申請變更生產(chǎn)范圍和生產(chǎn)地址(生產(chǎn)許可事項變更)，申請增加委托他人生產(chǎn)情形(B證)。需要提供的申報資料如下：

　　1、藥品生產(chǎn)許可證申請表;

　　2、基本情況，包括企業(yè)名稱、擬生產(chǎn)品種、劑型、工藝及生產(chǎn)能力(含儲備產(chǎn)能);

　　3、營業(yè)執(zhí)照(申請人不需要提交，監(jiān)管部門自行查詢);

　　4、組織機構(gòu)圖(注明各部門的職責(zé)及相互關(guān)系、部門負責(zé)人);

　　5、法定代表人、企業(yè)負責(zé)人、生產(chǎn)負責(zé)人、質(zhì)量負責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人及部門負責(zé)人簡歷、學(xué)歷、職稱證書和身份證(護照)復(fù)印件;依法經(jīng)過資格認定的藥學(xué)及相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員登記表，并標明所在部門及崗位;高級、中級、初級技術(shù)人員的比例情況表;

　　6、擬委托生產(chǎn)的范圍、劑型、品種、質(zhì)量標準及依據(jù);

　　7、擬委托生產(chǎn)劑型及品種的工藝流程圖，并注明主要質(zhì)量控制點與項目、受托方共線生產(chǎn)情況;

　　8、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理主要文件目錄;

　　9、藥品上市放行規(guī)程;

　　10、委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議;

　　11、持有人確認受托方具有受托生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理能力的評估報告;

　　12、受托方相關(guān)材料

　　(1)受托方藥品生產(chǎn)許可證正副本復(fù)印件;

　　(2)受托方藥品生產(chǎn)企業(yè)的場地、周邊環(huán)境、基礎(chǔ)設(shè)施、設(shè)備等情況說明;

　　(3)受托方周邊環(huán)境圖、總平面布置圖、倉儲平面布置圖、質(zhì)量檢驗場所平面布置圖;

　　(4)受托方生產(chǎn)工藝布局平面圖(包括更衣室、盥洗間、人流和物流通道、氣閘等，并標明人、物流向和空氣潔凈度等級)，空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)、回風(fēng)、排風(fēng)平面布置圖，工藝設(shè)備平面布置圖;

　　(5)受托方空氣凈化系統(tǒng)、制水系統(tǒng)、主要設(shè)備確認或驗證概況;生產(chǎn)、檢驗儀器、儀表、衡器校驗情況;

　　(6)受托方主要生產(chǎn)設(shè)備及檢驗儀器目錄;

　　(7)受托方藥品出廠放行規(guī)程;

　　(8)受托方所在地省級藥品監(jiān)管部門出具的通過藥品GMP符合性檢查告知書以及同意受托生產(chǎn)的意見。

　　13、申請材料全部內(nèi)容真實性承諾書;

　　14、凡申請企業(yè)申報材料時，申請人不是法定代表人或負責(zé)人本人，企業(yè)應(yīng)當(dāng)提交《授權(quán)委托書》;

　　15、按申請材料順序制作目錄。

　　資料來源：國家藥監(jiān)局關(guān)于實施新修訂 《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》 有關(guān)事項的公告(2020年 第47號)——附件：1.藥品生產(chǎn)許可證申請材料清單

　　此項資料可根據(jù)轉(zhuǎn)讓方省局的具體要求稍作變動。

　　▲「圖2：受讓方所在地省局獲批生產(chǎn)許可證」

　　情形二：受讓方為“委托他人生產(chǎn)的持有人”，申請核發(fā)B證。

　　申請藥品生產(chǎn)許可證核發(fā)(委托他人生產(chǎn)情形，B證)。此項資料與情形一所提供資料大致相同，不同省局要求略有不同，此處不過多贅述，可根據(jù)受讓方省局的具體要求提供申報資料。

03

　　第三階段：藥品上市許可持有人變更

　　在轉(zhuǎn)讓方和受讓方都獲得省局下發(fā)的相應(yīng)生產(chǎn)范圍的藥品生產(chǎn)許可證許可證后，就可向國家局申報藥品上市許可持有人變更。資料遞交格式參照藥審中心最新公告“藥審中心關(guān)于疫情期間調(diào)整受理工作方式及接收申報資料要求的通知”。需要提供的申報資料如下：

　　1、藥品注冊證書等復(fù)印件;

　　2、證明性文件;

　　(1)變更前后藥品上市許可持有人的《藥品生產(chǎn)許可證》及其變更記錄頁;

　　(2)營業(yè)執(zhí)照的復(fù)印件;

　　(3)藥品上市許可持有人變更協(xié)議原件(涉及商業(yè)秘密的應(yīng)當(dāng)隱去)。

　　3、申請人承諾;

　　受讓方對擬轉(zhuǎn)讓藥品的生產(chǎn)場地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準等應(yīng)當(dāng)與原藥品一致、不發(fā)生變更的承諾。

　　4、其他

　　國家藥監(jiān)局規(guī)定的其他文件。

　　資料來源：《藥品上市后變更管理辦法(試行)》國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第8號

　04

　　第四階段：藥品生產(chǎn)場地的變更

　　情形一：化學(xué)藥品變更生產(chǎn)場地

　　化學(xué)藥品變更生產(chǎn)場地的研究驗證工作需參考下述內(nèi)容。

　　1、說明變更的具體情況和原因，對變更后相關(guān)工序進行研究和/或驗證。

　　對于無菌制劑，還需進行無菌/滅菌工藝驗證。

　　2、比較新舊場地處方和生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)過程控制等情況。比較新舊場地生產(chǎn)設(shè)備情況，包括生產(chǎn)廠家、型號、材質(zhì)、設(shè)備原理、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)等，并說明變更前后生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)工藝的匹配性。

　　3、提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。

　　4、對變更前后的樣品進行質(zhì)量對比研究，重點證明變更前后樣品的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等應(yīng)保持一致，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求。

　　5、對變更后生產(chǎn)的1-3批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標準的規(guī)定。

　　6、對變更后 1-3 批樣品進行加速和長期穩(wěn)定性研究，申報時提供 3～6 個月穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，并與變更前藥品穩(wěn)定性情況進行比較。變更后樣品的穩(wěn)定性應(yīng)不低于變更前。

　　情形二：中藥變更生產(chǎn)場地

　　中藥變更制劑生產(chǎn)場地應(yīng)執(zhí)行《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》 、 《藥品上市后變更管理辦法(試行)》 、相關(guān)規(guī)定，研究驗證工作可以參考下述內(nèi)容：

　　1、變更的具體情況和原因。

　　2、比較新舊場地生產(chǎn)工藝情況。對變更前后生產(chǎn)設(shè)備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號進行比較，進行質(zhì)量風(fēng)險評估并說明變更情況。

　　3、對變更后相關(guān)工序進行研究和/或驗證。提供生產(chǎn)工藝研究與驗證資料，提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。

　　4、對變更前后的樣品進行質(zhì)量對比研究，通過對變更前后藥品關(guān)鍵工藝控制參數(shù)、藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的對比研究和分析，判定變更前后藥品質(zhì)量是否存在明顯差異，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求。

　　5、對變更后生產(chǎn)的3批樣品進行檢驗，應(yīng)符合質(zhì)量標準的規(guī)定。

　　6、對變更后 1-3 批樣品進行加速和長期穩(wěn)定性研究，申報時提供 3～6 個月穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，并與變更前藥品穩(wěn)定性情況進行比較。變更后樣品的穩(wěn)定性應(yīng)不低于變更前。

　　01

　　申報資料要求：

　　1、藥品批準證明文件及其附件的復(fù)印件

　　2、證明性文件

　　3、真實性承諾書

　　4、一致性承諾書

　　5、藥學(xué)研究資料

　　注：生產(chǎn)場地變更技術(shù)資料單獨裝訂成冊。單獨裝袋。

　　如果受讓方在持有人變更后不進行生產(chǎn)場地的變更，仍繼續(xù)委托轉(zhuǎn)讓方進行生產(chǎn)，則在持有人變更獲批后，再次向受讓方省局申請委托生產(chǎn)，在轉(zhuǎn)讓的藥品在通過藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查后，符合產(chǎn)品放行要求的，可以上市銷售。

　　以上就是藥品上市許可持有人變更前后的涉及到的整個流程，歡迎大家的補充與批評指正。

　　本文涉及到的網(wǎng)址

　　1、國家藥監(jiān)局關(guān)于實施新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》有關(guān)事項的公告(2020年 第47號)

　　https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20200331154601722.html

　　2、國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法(試行)》的公告(2021年 第8號)

　　https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/20210113142301136.html

　　3、藥審中心關(guān)于疫情期間調(diào)整受理工作方式及接收申報資料要求的通知

　　https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/4e0290d92779161afe20e6ae8e934a65

　　4、國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》的通告(2021年第26號)

　　https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/67cf09282a5159c6b7a78429983ea6b1

　　5、國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》的通告(2021年第15號)